새로운 기전의 항부정맥제

  여러 논문의 보고에 의하면 심방세동은 2050년에 전 세계 인구의 2~5% 정도로 증가할 것으로 예측되고 있다. 현재 심방세동의 약물적 치료 전략은 크게 두 가지로 나누어지는데, 활동적이고 증상을 호소하는 젊은 환자들에게는 율동 조절(rhythm control) 약물을 주로 처방하고, 반면에 움직임이 적고 증상을 호소하지 않는 고령의 환자에게는 심박수 조절(rate control)의 처방을 더 선호하게 된다. 만약 항부정맥 약제를 안전하고 효과적으로 사용할 수 있다면 대부분의 환자에서 항부정맥 약제를 선호하게 될 것이다. 현재 새로운 작용 기전을 가진 항부정맥 약제 또는 기존에 사용 중인 여러 가지 항부정맥 약제의 복합 작용을 가진 약제들이 많이 개발되고 있다(Figure 1).
  이른바 심방 재분극에 관여하는 이온 통로를 선택적으로 차단하는 약물인 심방 재분극 연장 약물(atrial repolarizationdelaying agent)이 효율성과 안전성을 둘 다 가지고 있어 이상적인 약물로 널리 알려져 있다. 또한 이온 통로와 수용체 차단 효과 등의 복합 작용을 가지며, 새로운 작용 기전과 덜 복잡한 대사 경로를 가지는 약물들도 개발 중에 있다. 마지막으로 신장수용기(stretch receptor) 길항제, 나트륨 칼슘 교환(sodium calcium exchanger) 차단제, 후기 칼슘 통로(late calcium channel) 저해제 그리고 간극연접(gap junction) 조절제와 같은 새로운 항부정맥 기전을 가지고 있는 완전히 혁신적인 항부정맥 약물들도 현재 개발 중에 있다. 그 외에 statin, omega-3 지방산, ACE (angiotensin converting enzyme) 억제제, 그리고 aldosterone 길항제 등이 기존의 심장질환의 회복 효과 이외에도 알려지지 않은 그 이상의 항부정맥 효과가 있을 것으로 알려져 있다.


이번 호에는 현재 제3상 연구까지 완료되어 FDA 승인을 기다리고 있는 몇 가지 약물과 활발하게 연구 진행 중인 약물에 대해 간단히 언급해 보고자 한다.

허가 예정 약제

1. 심방 재분극 연장제

1) Vernakalant (RSD1235)
  독특한 이온 통로 차단 효과를 가지는 약물로서 전기 전달계에서 심장 박동수에 의존적이다. 전압 의존성 개방 통로 I_Na 차단, 후기 나트륨 전류(late Na⁺ current) 차단 및 조기에 활성화되는 전압의존성 칼륨 통로 차단 효과를 가진다. 심방에 선택적으로 작용하여 APD/ERP (acitonpotential duration/effective refractory period) 연장 효과가 있다. 그러나 심실 재분극 및 혈역학적으로 영향을 거의 미치지 않는다. 또한 이전의 제2상과 3상의 임상 연구 보고에서 QTc와 QRS 간격에 영향을 주지 않고 부정맥 유발 효과(proarrhythmic effect)와 같은 약물 부작용은 보고된 바 없었다. 대표적인 4개의 ACT (Atrial Arrhythmia Conversion Trial) 연구에서 보면 vernakalant는 심방세동의 동율동 전환이 빠르고 안전한 약물이라고 보고되었다. 현재 정맥주사제와 경구제가 개발 중이다.

2. 다발적 통로 차단제(amiodarone 유도체)

ICa²⁺와 K⁺ 전류(I_to, IK_ur, I_Kr, IK_s, IK₁) 등은 심방세동에서 보이는 전기적 재형성(electrical remodeling)에 중요한 역할을 한다. Amiodarone이나 quinidine은 잘 알려진 다발적 통로(multi-channel) 차단제 또는 I_Kr과 I_Ks와 같은 후기 칼륨 재분극 전류에 영향을 주는 약물로 알려져 있다. Dronedarone, celivarone, tedisamil과 같은 새로운 복합제제 약물들은 비슷하지만 동일하지 않은 복합적인 효과를가지고 있다.

1) Dronedarone
  Dronedarone은 Na⁺과 Ca²⁺에 연관되는 내향 전류(inward current)와 K+ 매개의 외향 전류(outwardcurrent)를 차단시키는 효과로 인해 불응기를 연장시킨다. 이 약물은 다발성 전기생리학적 수용체의 차단제로서 여러 면에서 amiodarone과 비슷한 효과를 가지는 반면, 요오드기가 없어서 amiodarone을 사용하면서 발생하는 여러 가지 부작용의 발생을 줄일 수 있는 약물이다(폐 섬유화, 광과민성, 갑상선 장애가 적거나 거의 없음). 또한 약물의 친지성(lipophilicity)을 감소시키기 위한 methanesulphonyl기가 존재하는데, 이것은 약물의 조직으로의 축적을 막아준다. Dronedarone 약물 농도의 반감기는 대략 24시간이다. Dronedarone의 생체이용률은 광범위한 간 초회 통과 대사를 거치기 때문에 대략 15% 정도이고, 혈장 농도를 일정하게 유지하기 위해 하루에 두 번 약물을 복용한다. 2007년 발표된 EURIDIS (European Trial in Atrial Fibrillation Patients Receiving Dronedarone for the Maintenance of Sinus Rhythm)와 ADONIS (American-Australian-African Trial with Dronedarone in Atrial Fibrillation or Flutter Patients for the Maintenance of Sinus Rhythm) 연구와 2008년 발표된 ANDROMEDA (Antiarrhythmic Trial with Dronedarone in Moderate-to-Severe Congestive Heart Failure Evaluating Morbidity Decrease) 및ATHENA (A Trial with Dronedarone to Prevent Hospitalization or Death in Patients with Atrial Fibrillation) 연구에서 dronedarone의 효과와 안전성에 대해 보고된 바 있다.

2) Celivarone (SSR149744C)
  비이온성 benzofuran 유도체로서 다발적 통로 차단의 특성과 다양한 혈역학적 효과를 보인다. 개를 이용한 실험에서 미주신경성(vagally induced) 심방세동을 100% 정지시켰으며, 60%에서 유발이 되지 않았다고 보고되어 있다. 정맥주사제와 경구제가 개발 중이며, 현재 제2상 용량 설정 연구가 완료되었으나 아직 연구 결과를 발표하고 있지 않다.

3. 전통적 Class III 항부정맥제

1) Tedisamil

  다발적 칼륨 통로(IK_r, IK_s, IK_ur) 차단 효과를 가지는 class III 약물로서 동율동을 느리게 하는 효과가 있다. 2004년 연구에서 위약과 비교할 때 동율동 전환의 평균 시간이 35분 정도로 빠르고 임상적인 심방세동을 50%에서 정상 동율동으로 전환시켰다는(위약군 7%) 보고가 있다. 경구용 제제는 부작용으로 인해 개발되지 않았으며, QT 연장과 torsades de pointes (TdP) 부정맥이 관찰되었다.

기대되는 연구 개발 약제

1. Ranolazine (나트륨 통로 차단제)

  구조적으로 lidocaine과 비슷한 piperazine 유도체 약물이다. 표준 약물 치료에도 불구하고 지속되는 협심증의 증상 완화에 이용된다. 주된 기전은 심근허혈, 심부전, 그리고 활성 산소(reactive oxygen species)에 의한 나트륨과 칼륨의 세포내 과부하를 감소시킨다.

2. Rotigaptide (ZP123, 간극연접 조절제)

  Functional gating에 관여할 것으로 생각되는 간극연접(gap junction, connexin 43)의 탈인산화를 막는 선택적인 항부정맥 펩타이드 제제로 허혈 조직에서 uncoupling을 막는 효과가 있다. 빈맥유발성 울혈성 심부전과 심방세동 동물 모델에서 심근허혈로 유발되는 전도지연과 심방세동 의 기간을 줄이는 것으로 확인되었다.

3. GsMtx4 (tarantula, 장력 활성 통로 차단제)

  장력 활성 통로(stretch activated channel)는 비특이적 양이온 통로로서 토끼 모델에서 장력 활성 통로를 저해하는 거미 독(spider toxin, GsMtx-4)이 심방세동의 발생을 줄인다고 보고되었다.

4. Connexin 조절제

  특발성 심방세동(idiopathic atrial fibrillation)을 가진 환자들은 심방의 원활한 전기적 활동을 중재하는 간극연접 단백질인 connexin 40 (GJA5) 유전자에 체세포 돌연변이가 발생할 것이라는 여러 연구가 발표되어 현재 connexin 조절제에 대한 개발이 활발히 진행 중이다.

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