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International Journal of Arrhythmia 2009;10(1): 14-16.
MAIN TOPIC REVIEWS
심방세동의 비항부정맥 치료제

경상대학교 의과대학 내과학교실 곽충환  

비항부정맥제에 의한 Substrate Modification

  심방세동은 기존의 심장질환이나 비심장질환 등 다양한 원인에 의해 발생하며, 유병률은 나이가 증가함에 따라 다른 어떤 부정맥보다 높은 빈도로 나타나고 있어 심방세동의 치료에 대한 임상적 연구가 증가 추세에 있으며, 다양한 치료 지침이 나오고 있는 상태이다.
심방세동의 발생 및 유지에 대해서 Allessie 등1이 이야기한‘atrial fibrillation begets atrial fibrillation’이란 개념이 심방세동의 치료와 예방에 중요한 지침으로 자리잡고 있다. 심방세동이 발생하면 심방 내 전기적 및 수축적 그리고 구조적 재형성(remodeling)을 초래하여 심방세동이지속될 수 있다는 개념으로 초기에는 심근의 칼슘과 칼륨이온 통로의 감소와 같은 변화가 생기고, 1-2일이 지나면 활동 전위의 지속 시간 감소와 수축력의 장애가 오게 되며, 1주일 경에는 핵염색질과 같은 구조적 변화를 보이고, 한 달 정도가 되면 connexin 40의 감소와 근육원섬유(sarcomere)의 변형 및 당원의 축적과 같은 변화로 진행하여 심방세동이 유지된다고 하였다.
심방세동의 기전으로는 이소성 병소(ectopic foci), 단일 회귀회로(single circuit reentry), 다발성 회귀회로(multiple circuit reentry) 및 구동점(mother rotor) 등이 심방세동의 발생 및 유지에 중요한 기전으로 주장되어 왔다. 심방세동의 발생 및 유지를 위해서는 substrate와 trigger가 필요하다.2 Substrate에는 심방의 확장, 빈번한 염증 및 섬유화,전기적 장애를 초래하는 원인 등이 있으며, trigger로는 심방의 이소성 병소, 심방벽 장력(tension)의 변화, 자율신경계 긴장도(tone)의 변화 등이 있다.3 실제로 어디서부터 trigger이고, substrate인지 임상적으로 명확한 경계를 나누기는 어렵지만, 여기서는 심방의 전기적 및 구조적 재형성이 일어나는 단계를 목표로 한 비항부정맥제에 의한 substrate modification에 대해 이야기하도록 하겠다.
비항부정맥제 치료는 일반적으로‘adjuvant therapy’라고 하며, 심방세동의 substrate로 알려져 있는 염증, 섬유화등 구조적 재형성에 작용하는 것으로 알려져 있으며, 이들약제의 각각의 치료 기전에 대해 살펴보면 다음과 같다.

심방세동의 Adjuvant Therapy

1. ACE 억제제 및 ARB

  Pedersen 등4이 발표한 TRACE (Trandopril Cardiac Evaluation) 연구에서 trandopril의 사용이 심방세동의 발생률을 줄인다는 결과를 필두로 이후 SOLVED (Study of Left Ventricular Dysfunction) 연구 및 칼슘차단제와 비교한 연구 등을 통해 ACE (angiontensin converting enzyme) 억제제가 심방세동의 발생을 낮출 수 있다는 인식이 확산되었고, Nagashima와 Kumagai 등5이 동물 실험을 통해 angiotensin II가 심방의 전기적 재형성에 중요한 역할을 하며, ACE 억제제와 ARB (angiotensin II receptor blocker)가 이러한 심방의 재형성을 억제할 수 있다는 기전을 발표함에 따라 사람에서 심방세동의 치료에 이러한 약제가 유용할 수 있다는 기반을 만들어 주는 계기가되었다.
  이후 여러 동물 실험과 사람을 대상으로 하는 연구를 통해 심방의 수축성 재형성 및 구조적 재형성이 심방세동의 유지에 중요한 역할을 하며, 이러한 약제들을 사용하면 심방의 재형성을 억제하여 심방세동의 진행을 방지할 수 있을 것이라는 공감대가 형성되었다. 이러한 약제들은 혈관 확장과 같은 혈역학적 개선, 교감신경억제 효과, 섬유화나 재형성의 억제, 이온통로 억제 효과를 가지고 있으며, ACE 억제제는 추가로 plaque 형성이나 평활근 증식 억제를 통한심근경색의 재발 감소 등의 효과가 있는 것으로 알려지고있다. 이러한 ACE 억제제/ARB 제제의 심방세동 발생에대해 심부전(SOLVED, Val-HeFT [Valsartan Heart Failure Trial], CHARM [Candesartan in Heart Failure-Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity]), 심근경색 후 좌심실부전(TRACE), 고혈압 (LIFE [Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension]) 환자에서 유의한 효과가 있다고 알려져있으나 이들 연구들은 대개 후향적이거나 심방세동의 발생이 일차종말점이 아닌 연구들이어서 현재 진행되고 있는 ANTIPAF (Angiotensin II Antagonist in Paroxysmal Atrial Fibrillation) 연구6와 같은 전향적 연구들의 결과를 좀 더 지켜보아야 한다.

2. Aldosterone 길항제

  Spironolactone은 오래 전부터 고혈압, 심부전 및 간경화성 복수의 치료제로 사용되어 왔으며, RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) 연구에서 진행된 심부전 환자에서 ACE 억제제와 loop 이뇨제와 병합 사용시 생존율을 향상시킨다는 보고와 함께 다시 주목받게 되었다. Spironolactone과 주 대사물인 canrenoic acid가 HERG (human ether-a-go-go-related gene) 통로 등에 작용하여 궁극적으로 IKur, Ito 및 IKs 전류를 불활성화함으로써 부정맥의 발생을 억제한다고 알려져 있으며,7 심방세동에 대한 효과에 관한 전향적 연구가 진행되고 있다. 또한 aldosterone에 길항 작용을 하여 항염증 작용 및 섬유화를 억제하는 효과가 있다고 알려져 있다.

3. Omega-3 지방산

  Biscione 등은 영구형 심박동기 시술을 받은 환자에서 발작성 심방성 부정맥이 있는 경우 omega-3 지방산을 매일1g씩 복용한 경우 심방성 부정맥의 빈도 및 총 부담률이 유의하게 감소하는 것으로 보고하였고, Calo 등이 보고한 바에 따르면 관상동맥우회술을 받은 환자들에서 무작위로 매일 2g씩 복용한 환자군에서 수술 후 심방세동의 발생률이 유의하게 감소하였으며, 입원 기간도 감소되었다고 하였다.
이러한 결과들에 고무되어 전향적 연구인 Rotterdam 연구8가 진행되었으나 omega-3 지방산이 심방세동의 발생을 저하시킨다는 결과는 나오지 않았다. 향후 좀 더 많은 전향적 연구가 필요할 것으로 보인다. 여러 연구 결과에서 보듯이 짧은 기간 동안 복용한 환자들에서 부정맥의 억제 효과가 나타나는 것으로 보아 항동맥경화와 같은 장기적 요인에 의한 억제 효과라기보다는 직접적인 부정맥 억제 작용이있는 것으로 보인다.

4. Steroid

  염증과 심방세동과의 관계에 대해서는 아직도 지속적인 연구가 필요한 분야라고 생각되며, 특히 수술을 받은 환자 들이나 심근-심낭염의 경우에는 많은 연관성이 있을 것으로 보인다. Goldstein 등은 동물을 이용한 심방세동 실험에서 고용량의 prednisone의 사용으로 염증 표식자의 유의한억제 및 심방세동의 빈도가 저하되는 결과를 얻었으며, 최근까지 발표된 관상동맥우회술 전후에 corticosteroid를 사용한 여러 연구들9에서 심방세동의 발생이 감소하였다고 알려져 있다.

5. Statin

  콜레스테롤을 낮추는 외에도 혈관 내피 기능 향상, 염증반응 감소, plaque 안정, 혈소판 응집 억제 등의 다면적 효과(pleiotrophic effect)가 있는 것으로 알려져 있으며, 여러 동물 실험 및 전기적 동율동 전환 환자에서 심방세동의발생률을 감소시켰다는 보고가 있다. 또한 최근 심장 수술전 atorvastatin 투여가 수술 후 심방세동을 유의하게 감소시켰다는 보고10가 있다(ARMYDA-3 [Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage during Angioplasty-3]). 이상의 약제에 대한 요약은 table 1에 나타나 있다.



References

  1. Allessie M, Ausma J, Schotten U. Electrical, contractile and structural remodeling during atrial fibrillation.Cardiovasc Res. 2002;54:230-246.
  2. Falk RH. Atrial fibrillation. N Engl J Med. 2001;344:1067-1078.
  3. Coumel P. Autonomic influences in atrial tachyarrhythmias. J Cardiovasc Electrophysiol. 1996;7:999-1007.
  4. Pedersen OD, Bagger H, Kober L, Torp-Pedersen C. Trandopril reduces the incidence of atrial fibrillation after acute myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction. Circulation. 1999;100:376-380.
  5. Nakashima H, Kumagai K, Urata H, Gondo N, Ideishi M, Arakawa K. Angiotensin II antagoist prevents electrical remodeling in atrial fibrillation. Circulation. 2000;101:2612-2617.
  6. Goette A, Breithardt G, Fetsch T, Hanrath P, Klein HU, Lehmacher W, Steinbeck G, Meinertz T. Angiotensin II antagonist in paroxysmal atrial fibrillation (ANTIPAF) trial: ratonale and study design. Clin Drug Investig. 2007;27:697-705.
  7. Caballero R, Moreno I, Gonzalez T, Arias C, Valenzuela C, Delpon E, Tamargo J. Spironolactone and its main metabolite, canrenoic acid, block human ether-a-go-go-related gene channels. Circulation. 2003;107:889-895.
  8. Brouwer IA, Heeringa J, Geleijnse JM, Zock PL, Witteman JC. Intake of very long-chain n-3 fatty acids from fish and incidence of atrial fibrillation. The Rotterdam Study. Am Heart J. 2006;151:857-862.
  9. Halonen J, Halonen P, Jarvinen O, Taskinen P, Auvinen T, Tarkka M, Hippelainen M, Juvonen T, Hartikainen J, Hakala T. Corticosteroids for the prevention of atrial fibrillation after cardiac surgery. JAMA. 2007;297:1562-1567.
  10. Patti G, Chello M, Candura D, Pasceri V, D'Ambrosio A, Covino E, Di Sciascio G. Randomized trial of atorvastatin for reduction of postoperative atrial fibrillation in patients undergoing cardiac surgery: results of the ARMYDA-3 (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Dysrhythmia After cardiac surgery) study. Circulation. 2006;114:1455-1461.