| Home | E-Submission | Sitemap | Contact us |  
top_img
International Journal of Arrhythmia 2012;13(4): 4-9.
MAIN TOPIC REVIEWS
비타민 K 의존성 항응고제

아주대학교 의과대학 내과학교실 황 교 승
Gyo-Seung Hwang MD, PhD
Department of Internal Medicine, Ajou University College of Medicine, Suwon, Korea




서론

   심방세동의 치료는 크게 심박수 조절(rate control), 리듬 조절(rhythm control), 뇌졸중의 예방(prevention of stroke)으로 나눌 수 있다. 이 중 뇌졸중 예방을 위해 처방되는 약물에는 항혈소판제인 aspirin과 항혈전제인 warfarin 등 두 가지 약물이 있고, 뇌졸중의 발생 가능 위험 정도에 따라 둘 중 하나를 선택하게 된다. Aspirin은 복용이 편리한 장점이 있으나 증등도 이상의 위험군에서의 뇌졸중 예방 효과에 의문이 있고, warfarin은 지금까지 50년 이상 처방되어 오면서 뇌졸중 예방에 가장 효과적인 약물임이 증명되었으나 다른 약물이나 음식물과의 상호작용 때문에 복용 시 제약이 많다. 또한 치료에 효과적이고 안전한 INR (international normalized ratio) 범위가 2~3 사이로 비교적 제한적이라 적절한 약물 효과를 유지하기 위해서는 매번 정기적으로 혈액검사를 해야 하는 번거로움이 있다. 따라서 이러한 문제점들이 없는 복용이 간편하고 효과적인 대체 약물의 등장이 절실했으며 오랜 시행착오 끝에 최근에 직접적인 트롬빈 억제제(direct thrombin inhibitor)인 dabigatran,1,2 혈액 응고인자 Xa 억제제(direct factor Xa inhibitor)인 rivaroxaban3 등이 개발되었다. 이 약제들은 효능과 안전성이 입증되어 이미 미국 등 외국에서는 실제로 뇌졸중 예방 목적으로 사용되고 있다. 하지만 아직까지도 항응고 치료에 있어 warfarin은 1차 선택 약물로
매우 중요한 부분을 차지하고 있으며, 심방세동 환자의 뇌졸중 예방뿐 아니라 폐색전증, 심부정맥혈전(deep vein thrombosis), 기계판막 등 여러 임상 상황에서도 항혈전 목적으로 다양하게 처방되고 있으므로 향후에도 그 역할을 유지할 것으로 보인다. 따라서 살서제(rodenticide)로 쓰일 만큼 위험할 수도 있는 warfarin을 환자에게 적절히 적용하기 위해서는 warfarin에 대한 전반적으로 폭 넓은 이해가 요구되며, 이 장에서는 주로 심방세동 환자에서의 뇌졸중 예방을 위한 warfarin 치료에 대해 다루고자 한다.

Warfarin의 적응증

   심방세동 환자의 뇌졸중 예방 치료 시에 aspirin이나 warfarin 등의 약제를 선택할 때, 보통 CHADS24나 CHA2DS2-VASc5 점수 계산법으로 위험 정도를 판단하여 선택한다. CHADS2는 심부전(Congestive heart failure), 고혈압(Hypertension), 75세 이상인 나이(Age greater than 75 years), 당뇨병(Diabetes mellitus) 등의 위험인자에는 각각 1점을 부여하고, 뇌졸중이나 일과성 허혈발작 (trasnsient ischemic attack)이 있었던 경우에는 2점을 부여하여 평가하는 방식이다. CHA2DS2-VASc는 나이를 좀 더 세분화하여 75세 이상은 2점, 65~74세는 1점을 주고 혈관질환(vascular disease)이 있거나 여자(female Sex)인 경우도 각각 위험인자로 인정하여 1점을 부여하는 방식이다. 0점은 저위험군(low risk)으로 따로 치료를 하지 않거나 aspirin만 투여한다. 1점은 중등도 위험군(intermediate risk)으로 aspirin 혹은 warfarin을 선택할 수 있다. 2점 이상은 고위험군(high risk)으로 warfarin을 반드시 복용 해야 한다.
   뇌졸중 예방을 위한 항응고 치료를 할 때 필연적으로 출혈의 부작용이 나타날 수 있으므로 항응고 치료 전 환자의 출혈 위험에 대한 평가 역시 시행해야 하는데, 최근 제시된 HAS-BLED score6가 많이 이용되고 있다. HAS-BLED score 평가 시 출혈의 위험인자에는 고혈압(Hypertension), 신장 /간 기능 이상(Abnormal renal/liver function), 뇌졸중 병력(previous Stroke), 출혈 병력(Bleeding history), warfarin 복용 중 응고 검사의 불안정성(Labile coagulation tests), 65세 이상의 고령(Elderly indivisuals, over age 65), 출혈의 위험을 증가시킬 수 있는 약물들(Drugs)과의 동시 복용 등이 있으며 각각 1점을 부여한다. 출혈의 위험을 증가시키는 약물에는 비스테로이드성 소염제, aspirin, clopidogrel, 술 등이 있다. 계산한 합이 3점 이상이면 항응고 치료 시 출혈 위험이 높을 것으로 평가한다. 출혈 위험이 높을 때는 항응고 약물 대신 최근 개발된 좌심방이(left atrial appendage)를 막는 시술을 시도해 볼 수 있다.7
   이상의 기준들을 근거로 warfarin 치료가 필요하다고 판단되면 망설임 없이 약물 투여를 시작해야 한다.

Warfarin의 탄생

   Warfarin이 개발된 배경을 살펴보면 매우 흥미롭다. 1920년대 미국 북부와 캐나다에서는 소 등 가축이 거세와 같은 간단한 시술을 받은 후 출혈로 죽는 일이 자주 발생했고, 그 원인이 사료의 주재료인 전동싸리(sweet clover) 때문인 것으로 밝혀졌다. 전동싸리에 있는 coumarin이란 성분이 항혈전 작용을 하여 출혈을 일으킨 것이었다. 이를 근거로 1948년 dicoumarol (4-hydroxycoumarin)이 개발되었다. 처음에는 주로 살서제로 사용되다가 보다 정제된 약물인 warfarin이 개발되었고, 1954년 미국 FDA의 공인을 받아 살서제로서뿐 아니라 임상에서 치료약으로 지금까지도 가장 많이 쓰이는 항응고 약물이 되었다.

Warfarin의 작용 기전

   Warfarin의 작용 기전은 비타민 K에 직접 작용하지 않고 산화된(oxidized) 비타민 K를 다시 재활용하는 효소인 vitamin K epoxide reductase (VKOR)를 억제하여 항응고 효과를 나타낸다. Warfarin은 비타민 K 의존성 항응고 인자인 factor II, VII, IX, X뿐 아니라 조절 인자(regulatory factor)인 protein C, protein S, protein Z 등도 억제한다 (Figure 1).8 또한 warfarin은 거의 위장관에서 흡수되며, 알부민에 붙어서 체내를 순환하며 반감기는 약 40시간이다.9
   Warfarin의 대사는 warfarin을 비활성 대사물로의 전환을 촉매하는 P450 CYP2C9라는 유전된 대립형질의 변종에 의해 영향을 받으며, VKOR 유전자의 동질이상(polymorphism) 역시 warfarin의 항응고 반응에 영향을 준다.
   Warfarin의 유지용량은 변동이 심할 수 있으며, 특히 먹는 음식 중 비타민 K의 함량이 많고 적음에 따라 변동이 심할 수 있다. 녹색 채소, 상추, 양배추 등에는 비타민 K가 많이 함유되어 있고 시리얼이나 과일, 과일 주스에는 함량이 적다. 우리가 흔히 먹는 음식 중에는 청국장, 인삼 등이 warfarin의 효능을 떨어뜨리고 양파나 마늘은 출혈의 위험을 증가시킨다. 또한 약물 중 phenylbutazone, erythromycin, fluconazole, cimetidine, amiodarone, clofibrate, isoniazid, propranolol 등은 warfarin의 혈중 농도를 증가시키고, cholestyramine, barbiturates, rifampin, sucralfate 등은 낮춘다. 또한 간질환, 소화 장애, 과대사 상태에서는 warfarin의 약물 효과가 상승한다.10



Warfarin의 복용법

   Warfarin의 약물 용량은 개개인에 따라 다르며 보통 INR 2~3 유지를 목표로 하고 기계 판막을 1개 이상 가진 환자에서는 2.5~3.5로 유지한다.11 출혈의 부작용 없이 warfarin 치료를 시작하려면 원칙적으로 처음에는 매일 INR을 측정해야 한다. 일정한 약물 용량에서 적절한 INR이 유지될 때 차츰 검사 간격을 늘릴 수 있다. 빠른 항응고 효과를 보기 위해 초기에 투여하는 warfarin 용량은 보통 5~10 mg이다.12,13
   그러나 warfarin 치료 시작 시 고용량 투여는 되도록 피하는 것이 좋다. 비타민 K 의존성 항응고 인자들은 각각 다른 반감기를 가지고 있고 이중 factor VII의 반감기가 가장 짧다. 또한 비타민 K 의존 단백질 인자 중 protein C의 반감기도 가장 짧은데, warfarin의 고용량 투여로 이 둘의 농도가 급격히 감소하면 오히려 과잉 응고 상태가 나타나 warfarin 투여 후 36시간 동안 혈전이 발생할 수 있다. 따라서 보통 성인의 warfarin 유지용량은 하루 4~6 mg이므로 환자의 상태에 따라 예상되는 유지용량으로 처음부터 시작하는 것이 바람직하다.
   우리나라의 경우 5,616명의 환자를 대상으로 조사해 본 결과(KORAF 연구) 42.4%에서 만이 적정 INR을 유지하였고 이때 warfarin 평균 용량은 3.71 mg이었다.14

Warfarin의 합병증

1. 출혈

   출혈은 1년에 평균 0.9~2.7%에서 발생한다고 알려져 있다.15
   심각한 출혈이 발생하면 비타민 K 정주와 함께 warfarin에 의해 억제되는 항응고 인자만 함유한 prothrombin complex concentrate나 fresh frozen plasma를 같이 투여해 볼 수 있다. INR 4.5~10.0 사이인 경우에는 저용량(약 1,000 μg)의 비타민 K를 경구투여 하는 것만으로도 충분하며, INR 치료 범위 내에 있을 때는 단순히 5일간 약물 복용만 중단해도 된다.16

2. Warfarin 괴사

   Warfarin 괴사(necrosis)는 드물지만 매우 심각한 부작용으로 protein C나 protein S가 부족한 환자에게 warfarin 투여를 처음 시작할 때 주로 발생한다. Warfarin이 protein C의 농도를 다른 항응고 인자보다 빨리 감소시키면 오히려 혈액응고 반응이 촉진되어 피부나 사지에 괴사가 일어나는 것이다.

3 골다공증

   Warfarin이 뼈 구성에 필요한 비타민 K를 억제하여 여성보다는 남성에서 골다공증에 의한 골절의 위험이 증가한다고 알려졌다.17

4 Purple toe syndrome

   이 부작용은 warfarin 치료 3~8주 사이에 주로 나타나고 콜레스테롤이 발의 피부에 있는 혈관에 침착되어 발생하며, 푸르스름한 자주색을 띄며 통증을 동반한다. 엄지 발가락뿐 아니라 발바닥을 비롯한 발의 다른 부위에도 나타날 수 있으며 warfarin 치료를 중단해야 한다.18

Warfarin과 새로운 항혈전제의 비교

   환자가 warfarin을 복용할 때 음식이나 다른 약물과 상호작용을 일으킬 수 있어 과도하게 INR이 증가하거나 감소하여 심각한 출혈이나 뇌졸중을 유발할 수 있다. 그렇기 때문에 적절한 유지용량을 정하기 위해서는 INR 측정을 위한 혈액 검사를 자주해야 하므로 환자의 복약 순응도가 떨어져서 적절한 항응고 효과를 얻기가 어려운 문제점이 있다. 따라서 warfarin의 이러한 단점을 보완할 수 있는 새로운 항응고제의 개발이 절실했었다.
   최근 직접적인 트롬빈 억제제인 dabigatran이 개발되었고 대규모 환자를 대상으로 연구한 결과 dabigatran 110 mg의 용량으로 1일 2회 투여했을 때 warfarin군과 비교해 뇌졸중과 전신색전증의 발생률이 유사하다는 결과가 나왔고, 심각한 출혈의 발생률은 오히려 낮았다. Dabigatran 150 mg의 용량으로 투여했을 때에는 warfarin군에 비해 뇌졸중과 전신색전증의 발생률은
유의있게 낮았고, 심각한 출혈의 발생률은 비슷했으며, 사망률은 세 군 간에 차이가 없었다.1 따라서 dabigatran은 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 효과적이면서도 용량에 따라 부작용은 warfarin에 비해 오히려 적은 약물임이 입증되었고, INR 측정이 따로 필요 없어 복용이 편리하여 warfarin의 대체 약물로 적절하다고 할 수 있다. 이를 근거로 미국의 경우 새로운 항응고제로서 미국 FDA의 승인을 받아 실제 임상에서 처방되고 있다.
   뒤이어 혈액 응고인자 Xa 길항제인 rivaroxaban으로 시행한 대규모 연구에서도 뇌졸중 예방 효과가 warfarin보다 나쁘지 않고 출혈 위험에서는 뇌출혈이나 치사성 출혈의 경우 오히려 warfarin보다 적게 발생한다는 결과가 나와 그 효용성과 안전성이 입증되었다.3 또한 rivaroxaban도 INR 측정이 필요 없고 1일 1회 복용하면 되므로 오히려 dabigatran에 비해 복용이 더 편리한 장점이 있다.
   다른 Xa 길항제인 apixaban (direct factor Xa inhibitor)도 역시 유사하게 좋은 결과를 나타냈다.19 그 외 개발 중이거나 연구가 끝난 새로운 항응고제에는 edoxaban (direct factor Xa inhibitor), betrixaban (direct factor Xa inhibitor)20,21 등이 있다.    하지만 이러한 새로운 항응고제들의 효능과 안전성이 입증되었다 하더라도 여러 문제점 역시 발견된다. 우선 비싼 약값이 문제가 될 수 있다. 아직 우리나라에서는 보험 약가가 정해지지 않아 warfarin과 단순 비교할 수는 없지만 선진국들과는 달리 약의 가격이 처방에 걸림돌이 될 가능성이 크다. Dabigatran의 경우 신기능의 장애가 있을 경우 처방에 주의를 요해야 하고, 짧은 반감기 때문에 환자가 약물 복용을 잊는 경우 뇌졸중 등 심각한 합병증이 발생할 수 있다. 또한 해독약이 없어 갑작스런 사고나 응급 수술로 심각한 출혈이 발생한 경우에는 대처가 어렵다. 환자가 정해진 약 용량으로 혈액검사 없이 복용할 수 있는 점은 warfarin에 비해 매우 편리하지만 한편으로는 환자가 약물을 잘 복용하고 있는지 객관적으로 판단할 수 있는 근거가 없어 환자 치료에 어려움이 있을 수 있다.

결론

   Warfarin은 50년이라는 긴 세월 동안 항응고제로 사용되면서 타 약물에 비해 탁월한 효과를 검증 받았으나 부작용 역시 치명적이라 투약 시 많은 주의를 요한다. 특히 우리나라와 같이 환자들이 한약제와 건강기능식품을 많이 복용하는 경우에는 warfarin 복용 시 반드시 이를 확인하여 약효에 영향을 주는 약물이나 음식을 피하여 적절한 치료가 이루어 지도록 해야 한다. 최근 warfarin 대신 새로운 항응고제가 심방세동 환자의 뇌졸중 예방을 위해 개발되었으나 warfarin을 대체할 수 있을 지에 대한 판단은 환자의 선호도, 동반 질환의 유무, 경제력, 복약 순응도 등 여러 요소를 같이 고려하여 충분한 시간을 갖고 판단해야겠다.


References

  1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavier D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener HC, Joyner CD, Wallentin L; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.
  2. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Reilly PA, Wallentin L. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med. 2010;363:1875-1876.
  3. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Breithardt G, Halperin JL, Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC, Paolini JF, Berkowitz SD, Fox KA, Califf RM; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:883-891.
  4. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA. 2001;285:2864-2870.
  5. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Chest. 2010;137:263-272.
  6. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010;138:1093-1100.
  7. Ostermayer SH, Reisman M, Kramer PH, Matthews RV, Gray WA, Block PC, Omran H, Bartorelli AL, Della Bella P, Di Mario C, Pappone C, Casale PN, Moses JW, Poppas A, Williams DO, Meier B, Skanes A, Teirstein PS, Lesh MD, Nakai T, Bayard Y, Billinger K, Trepels T, Krumsdorf U, Sievert H. Percutaneous left atrial appendage transcatheter occlusion (PLAATO system) to prevent stroke in high-risk patients with non-rheumatic atrial fibrillation: results from the international multi-center feasibility trials. J Am Coll Cardiol. 2005;46:9-14.
  8. Rost S, Fregin A, Ivaskevicius V, Conzelmann E, Hortnagel K, Pelz HJ, Lappegard K, Seifried E, Scharrer I, Tuddenham EG, Muller CR, Strom TM, Oldenburg J. Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2. Nature. 2004;427:537-541.
  9. Kamali F, Dirmohamed M. The future prospects of pharmacogenetics in oral anticoagulation therapy. Br J Clin Pharmacol. 2006;61:746-751.
  10. Ansell J, Hirsh J, Poller L, Bussey H, Jacobson A, Hylek E. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists. Chest. 2004;126(Suppl):204S-133S.
  11. PBaglin TP, Keeling DM, Watson HG. "Guidelines on oral anticoagulation (warfarin): third edition-2005 update". Br. J. Haematol 2006;132:277-285.
  12. Kovacs MJ, Rodger M, Anderson DR, Morrow B, Kells G, Kovacs J, Boyle E, Wells PS. Comparison of 10 mg and 5 mg warfarin initiation nomograms together with low-molecular-weight heparin for outpatient treatment of acute venous thromboembolism. A randomized, double-blind, controlled trial. Ann Intern Med. 2003;138:714-719.
  13. Tait RC, Sefcick A. A warfarin induction regimen for out-patient anticoagulation in patients with atrial fibrillation. Br J Haematol. 1998;101:450-454. doi:10.1046/j.1365-2141.1998.00716.x. PMID 9633885. summary
  14. Shin HW, Kim YN, Bae HJ, Lee HM, Cho HO, Cho YK, Park HS, Yoon HJ, Kim H, Nam CW, Hur SH, Kim KB, Lee YS; KORAF Investigator. Trends in oral anticoagulation therapy among korean patients with atrial fibrillation: The KORean Atrial Fibrillation Investigation. Korean Circ J. 2012;42:113-117.
  15. Horton JD, Bushwick BM Warfarin therapy: evolving strategies in anticoagulation. Am Fam Physician. 1999;59:635-646.
  16. Ansell J, Hirsh J, Poller L, Bussey H, Jacobson A, Hylek E. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126(3 Suppl):204S-233S.
  17. Gage BF, Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Binder EF. Risk of osteoporotic fracture in elderly patients taking warfarin: results from the National Registry of Atrial Fibrillation 2. Arch. Intern Med. 2006;166:241-246.
  18. Talmadge DB, Spyropoulos AC. Purple toes syndrome associated with warfarin therapy in a patient with antiphospholipid syndrome. Pharmacotherapy. 2003;23:674-677.
  19. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S, Flaker G, Avezum A, Hohnloser SH, Diaz R, Talajic M, Zhu J, Pais P, Budaj A, Parkhomenko A, Jansky P, Commerford P, Tan RS, Sim KH, Lewis BS, Van Mieghem W, Lip GY, Kim JH, Lanas- Zanetti F, Gonzalez-Hermosillo A, Dans AL, Munawar M, O'Donnell M, Lawrence J, Lewis G, Afzal R, Yusuf S; AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;364:806-817.
  20. Ruff CT, Giugliano RP, Antman EM, Crugnale SE, Bocanegra T, Mercuri M, Hanyok J, Patel I, Shi M, Salazar D, McCabe CH, Braunwald E. Evaluation of the novel factor Xa inhibitor edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation: design and rationale for the Effective aNticoaGulation with factor xA next GEneration in Atrial Fibrillation-Thrombolysis In Myocardial Infarction study 48 (ENGAGE AF-TIMI 48). Am Heart J. 2010;160:635-641.
  21. Connolly S, Ezekowitz M R D, SH H, P D. A phase 2, randomized, parallel group, dose-finding, multicenter, multinational study of the safety, tolerability and pilot efficacy of three blinded doses of the oral factor Xa inhibitor betrixaban compared with open-label dose-adjusted warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (EXPLORE-Xa). Paper presented at: American College of Cardiology (ACC) 59th Annual Scientific Session 2010; Atlanta, GA.
TOOLS
PDF Links  PDF Links
Full text via DOI  Full text via DOI
Download Citation  Download Citation
  E-Mail
Share:      
METRICS
3,236
View
74
Download
심방세동 환자에서 항응고제 치료  2011 ;12(3)