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International Journal of Arrhythmia 2012;13(4): 10-13.
MAIN TOPIC REVIEWS
심방세동 환자에서 항응고제로서
Aspirin과 Clopidogrel의 역할

경희대학교 의과대학 내과학교실 김 진 배
Jin-Bae Kim, MD, PhD
Cardiology Division, Department of Internal Medicine, Kyung Hee University College of Medicine, #1, Hoegi-dong, Dongdaemun-gu, Seoul, Korea




서론

   심방세동(atrial fibrillation)은 가장 흔한 지속성 부정맥의 일종으로 뇌졸중 및 전신색전증의 위험 요인이 되는 질환이다. 특히 심방세동을 동반하는 뇌졸중은 심방세동을 동반하지 않는 뇌졸중에 비해 사망률과 입원 비용이 더 높게 나타난다.1 뇌졸중으로 인해 거동이 불가하게 된 환자 비율을 조사한 연구 결과에 따르면 심방세동을 동반하는 경우가 41.2%, 심방세동을 동반하지 않은 경우가 23.7% (p<0.0005)로 나타났다.2 이처럼 여러 연구 결과를 통하여 심방세동 환자에 대한 뇌졸중의 예후는 그렇지 않은 경우에 비해서 매우 좋지 않다는 사실을 알 수 있다. 뇌졸중에서 심방세동이 동반된 경우 재발 위험이 더 높은 것으로 알려져 있는데, 항응고제 요법을 시행하지 않는 경우에는 재발 위험이 더 높게 나타나는 것으로 보고된 바 있다.
   혈전증에 기여하는 세 개의 인자를 표현한 것으로 Virchow's triad가 있는데, 여기에 포함된 세 개의 인자들이 심방세동과 관련된 혈전색전증의 발생 기전에 관여하는 것으로 알려져 있다. 심방 확대와 심방 수축의 소실은 이들 요소 중 하나인 혈류의 저류에 영향을 미치고, 좌심방의 재형성에 의한 염증이 내피의 손상을 유발하게 된다.
이로 인해 과응고상태(hypercoagulability)가 생기게 되면 혈전 형성이 증가되어 혈전색전증이 발생하는 것으로 알려져 있다. 병태생리학적으로 심방세동의 환자에서는 피브린 혈괴(fibrin clot)가 많은 red clot인 반면에 관상동맥 환자에서는 주로 혈소판이 풍부한 white clot이 주종을 이루고 있어 심방세동에서는 항응고 요법이, 관상동맥 질환에서는 항혈소판 치료가 치료의 이론적 근거가 된다. 하지만 항응고 요법이 필요한 심방세동 환자에서 warfarin이 치료 범위가 좁아 정기적으로 INR (international normalized ratio)을 확인해야 하며 타 약물이나 음식물과의 상호작용으로 인해 환자들의 약물 복용에 많은 불편함을 감수해야 하는 상황으로 인해 실제 warfarin의 복용 순응도가 낮으며, 이로 인해 심방세동 환자에서 와파린을 투여 받는 환자 중 40% 정도만 INR 수치가 제대로 조절되고 있는 것으로 나타났다.3 최근 이러한 단점을 극복하고 warfarin과 상응하는 뇌졸중 예방 효과를 보이는 새로운 경구 항응고제들이 개발되었는데, 이러한 새로운 약제들이 출현에도 아직 소수의 환자에서는 경구 항응고제가 맞지 않는 경우가 있어 이런 경우 대안으로서 항혈소 판제가 추천될 수 있다. 현재 심방세동에서 인정받는 항혈소판제는 aspirin과 clopidogrel이 있다.

심방세동에서 aspirin의 역할

   Aspirin은 오랫동안 warfarin의 대체 약물로 처방되어 왔다. 현재 널리 사용 되고 있는 가이드라인(Table 1)에 의하면 CHADS2 score, CHA2DS2-VASc score 1점에서는 warfarin의 대용으로 사용 가능하며, 0점에서는 치료를 하지 않거나 aspirin을 사용할 것을 권고하고 있다. 2007년 Hart 등이 시행한 메타분석을 살펴보면 위약(placebo)에 비해 항혈소판제 사용이 약 22%의 뇌졸중 위험도 감소 효과를 보여 주었으나 aspirin에 국한할 경우 19%에 지나지 않으며, 이나마도 신뢰구간(confidence interval)이 0을 포함하고 있어 통계적으로 의미가 없고 실질적으로 아무 효과가 없는 것이 아니냐는 가능성을 불러 일으켰다.4 메타분석에 포함된 여러 연구 중 유일하게 통계적으로 의미 있는 결과를 보여 주었던 것은 1993년에 발표되었던 The first Stroke Prevention in Atrial Fibrillation-1 (SPAF-1) 연구이다.5 이 연구에서는 aspirin이 325 mg 사용되었고, 전체적으로는 42%의 위험도 감소 효과가 있었으나 환자군에 따라 각기 다른 반응을 보였다. 특히 75세 이상의 노인에서는 효과가 없었으며, 신체 거동에 문제를 일으킬만한 심한 뇌졸중에는 예방 효과가 없었다. 잘 알려진 대로 aspirin이 효과가 있었던 연구에서는 모두 325 mg의 aspirin 용량이 사용되었는데, 이는 aspirin 75 mg에 의해 거의 완전한 항혈소판 효과를 보여주는 것을 감안할 때 대용량 aspirin의 뇌졸중 예방 효과는 단순 항혈소판 기능에 의한 효과가 아님을 추론할 수 있다. 또 하나 고려할 점은 용량이 증가할수록 출혈의 위험도 함께 증가한다는 점인데, 2007년 발표된 WASPO trial6의 결과를 보면 70대의 고령의 환자에서는 300 mg의 aspirin이 warfarin에 비해 부작용의 발생 빈도가 높다는 결과를 보여 주고 있다. 또 최근 발표된 AVERROES trial7의 결과를 보면 aspirin의 출혈 위험도는 apixaban과 의미 있는 차이가 없음(1.2% for aspirin and 1.4% for apixaban; p=0.33)을 관찰할 수 있다. 따라서 저위험군 환자나 warfarin이 맞지 않는 환자에서 aspirin의 유용성을 다시 고려해야 할 것이며, 현재 새롭게 등장하고 있는 경구용 항응고제와의 뇌졸중 예방 효과에 대한 비교 연구가 필요할 것으로 사료된다.

심방세동에서 clopidogrel의 역할

   Clopidogrel은 thienopyridine 계열의 약물로 혈소판의 P2Y12 수용체에 선택적으로 작용하여 비가역적으로 혈소판 응집을 방해하는 역할을 하며 현재 심근경색증, 뇌졸중, 말초 혈관 질환에 대해 미국 FDA의 승인을 받은 약물이다. CAPRIE trial8에서 aspirin에 비해 clopidogrel이 심방세동이 아닌 고위험군 환자에서 뇌졸중을 포함한 심혈관 사건(vascular event)을 aspirin에 비해 효과적으로 줄일 수 있음을 보여 주었고, 이후 시행된 MATCH trial9에서는 clopidogrel 단독요법과 aspirin과의 병합요법 간에 뇌졸중 예방 효과적인 면에서 차이가 없음이 알려졌다. 2006년 발표된 CHARISMA trial10에선 병합요법이 aspirin 단독요법에 비해 뇌졸중 예방 효과를 보여 주어 현재 대부분의 뇌졸중 환자들의 clopidogrel 단독요법의 치료적 근간이 되었다.
   하지만 심방세동에 의한 뇌졸중 예방 효과는 다른 결과를 보여 주고 있는데, 심방세동 환자 중 뇌졸중의 고위험군을 대상으로 시행되었던 ACTIVE-W11 연구에서는 warfarin이 aspirin+clopidogrel 병합요법에 비해 현저한 뇌졸중 예방 효과를 보여 주어 연구가 조기 종료되었다. Warfarin을 거부하거나 warfarin 치료가 불가능한 환자들을 대상으로 하였던 ACTIVE-A12 trial에서는 병합요법이 aspirin 단독요법에 비해 뇌졸중 예방 효과가 우수함을 보여 주었으나, 출혈성 뇌졸중은 두 군이 차이가 없었고 출혈의 부작용은 병합요법이 보다 많은 발생 빈도를 보여 주었다. 덴마크에서 시행되었던 대규모 cohort study13에서도 병합요법이 warfarin 단독요법에 비해 더 많은 빈도의 출혈성 부작용을 보고하였으며, ACTIVE-W trial의 post hoc 분석14에서 보듯이 이러한 심각한 출혈 부작용이 환자 사망의 주요 예견인자임을 고려해 볼 때 clopidogrel은 심방세동 환자에서의 역할은 미미하다고 하겠다. 따라서 현재 clopidogrel은 심방세동 환자에서는 미국 FDA의 공인을 받지 못하고 있는 실정이며, ACCF/AHA/HRS 가이드라인15에서는 class IIb 적응증으로 warfarin을 사용하기 어려운 경우 대체 약물로서 병합요법을 권고하고 있는 실정이다. 그리고 최근 warfarin의 대체 약물로서 경구용 항응고제들이 권유받는 상황에서 clopidogrel의 위치는 아직 정립되지 않은 부분으로 이와 관련한 연구들이 더 진행되어야 할 것이다.





특수 상황에서의 항혈소판요법

   전술한 것과 같이 현재의 임상 연구 결과를 종합해 보면 항혈소판제의 역할은 심방세동 환자에서는 크지 않다고 할 수
있는데 몇몇 특수한 경우에는 불가피하게 항혈소판요법이 필요한 경우가 있다. 대표적인 경우가 항응고 요법을 하고 있는 심방세동 환자에서 급성 관동맥증후군이나 관상동맥의 스텐트 시술을 받은 경우이다. 이 경우 뇌졸중 예방, 심장의 허혈과 스텐트의 혈전 예방, 출혈의 위험도 등을 고려하여 불가피하게 항응고제와 항혈소판요법을 포함한 3제 요법이 필요하게 된다. 2009년 유럽심장학회의 전문가 집단에서 이러한 부분에 대해 다음과 같이 권고한 바가 있다.16 초기 시술 직후에 3제 요법(warfarin, aspirin, clopidogrel)을 사용하다가 경구 항응고제와 하나의 항혈소판제를 시술 후 1년까지 유지하고, 이후로는 경구 항응고제 하나만 유지하도록 하였다. 이는 아직 대규모의 임상 연구가 없는 상태로 전문가들의 합의로 이루어진 권고사항이다. 안정된 상태의 혈관 질환, 예를 들면 관상동맥, 뇌혈관, 말초혈관질환 중 중재 시술을 받지 않고 최근 12개월에 급성 병색이 없었던 경우에는 경구용 항응고제만으로 충분하며 aspirin 등의 항혈소판제는 출혈 부작용만 더 초래할 뿐 임상적인 이득이 없어 권고되지 않는다.
   고령의 환자에서는 아직도 항혈소판제가 경구 항응고제에 비해 안전하고 환자가 견딜 수 있는 치료로 받아 들여지고 있지만 실제로는 다르게 나타났다. 2007년 발표된 BAFTA trial17에서 warfarin과 75 mg의 aspirin 간의 효과와 부작용 등을 살펴 보았는데, 일차 종결점에서 warfarin이 더 좋은 결과를 보여준 반면 주요 출혈 빈도나 두개강 내 출혈의 빈도는 두 군간에 차이가 없었다. 메타분석에서도18 나이가 증가함에 따라 항혈소판제의 효과는 감소하는 반면, 항응고제의 효과는 변하지 않음을 관찰할 수 있었다. 다만 한 가지 명심할 점은 2010년 발표된 일본에서의 진료 지침에서 75세 이상의 고령에서 INR을 1.5~2.6으로 하향 조정한 것인데, 이는 같은 아시아 환자를 대상으로 한 일본의 자료에 근거한 것으로 국내 환자에게도 적용될 수 있을 것으로 판단된다.

결론

   현재까지 심방세동 환자에서 뇌졸중 예방으로는 경구용 항응고제가 가장 좋은 치료제이며, aspirin을 포함한 항혈소판제는 이보다 낮은 효과의 치료로 판단된다. 특히 고령으로 갈수록 경구용 항응고제의 효과는 좋아지는 반면 항혈소판제의 효과는 출혈 부작용도 적지 않고 효과는 떨어지는 경향을 보여 이러한 연령의 환자에서는 약제 선택에 주의가 필요하다. 비록 경구용 항응고제보다는 효과적인 면에서 부족하긴 하나 항혈소판제의 병합요법은 특수한 상황에서는 그 역할이 필요할 것으로 보이며 뇌졸중 예방에 약하지만 효과가 있을 것으로 사료된다. 최근 개발되어 시판 중인 경구용 항응고제와의 병합요법이나 비교는 추후 대규모, 무작위 배정의 연구가 필요할 것으로 판단된다.


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