Propafenone

International Journal of Arrhythmia 2013;14(2): 14-16.

Untitled Document

MAIN TOPIC REVIEWS

Propafenone
대구가톨릭대학교 의과대학 내과학교실 이 영 수 Young-Soo Lee, MD, PhD Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Daegu Catholic University College of Medicine, Daegu, Korea

서론

   Propafenone은 1980년대 초부터 사용되어진 class IC 항부정맥제이다.¹ 1980년대부터 미국과 유럽에서 상심실성 빈맥과 심실성 빈맥을 대상으로 사용되고 있다. 경구용으로 사용되며 위장관을 통해 흡수되고 간에서 대사된다. 다른 class IC 항부정맥들처럼 sodium 채널을 억제함으로써 작용하나, β-adrenergic 억제 효과도 보고되었다.² 다른 라세미화합물(racemate)로 작용하는 약제들처럼 같은 양의 이성질체(enantiomer)의 혼합물이나 R-propafenone과 S-propafenone은 각기 다른 작용기전과 약리작용을 가지고 있다.³ 다른 항부정맥제들처럼 8%에서 어지럼증, 미각 이상, 시각 이상 등의 비심인성 부작용과 13%에서 심부전 악화, 동결절 부전, 동방결절 차단 등의 심장성 부작용이 보고 되었다.⁴ 또한 심실성 부정맥을 악화시키거나 치명적인 부정맥을 일으킬 수도 있다.^5,6

전기생리학적 영향

   Propafenone은 다양한 전기생리학적 작용을 가지고 있다. 동물실험에서 inward sodium current의 억제를 통하여 action potential의 maximal upstroke의 slope를 감소시킴을 입증하였다.⁷ 이런 sodium 채널의 차단은 빠른 자극 (rate dependence)과 negative membrane potential (voltage dependence)에서 증가된다.⁸ Propafenone에 의한 sodium 채널차단은 천천히 회복되므로 정상 심박동에도 차단이 남아 있어 PR과 QRS 간격의 연장이 생기므로 심전도에서 확인할 수 있다.⁹ 동물실험에서 propafenone은 Purkinje fiber에서는 action potential duration에 영향을 주지 않았으며, ventricular muscle에서는 effective refractory period를 연장시켰다. Sinus node에서는 sinus automaticity를 감소시키고 action potential duration을 증가시켰다.^8-10
   Propafenone은 구조적으로 β-adrenergic antagonist 와 관련되어 있다. Propafenone의 β-adrenergic blocking의 효능은 propanolol의 1/20~1/80이다. 이성질체 중에서 S-propafenone만이 β-adrenergic blocking 작용을 가지고 있다.² 따라서 정상인에서 운동 중 심박동수를 감소시키고, 천식이 있는 환자에서 기도 반응성을 증가시킨다.^11-12
   최근에 R-propafenone이 catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia와 같이 cardiac Ca²⁺ release 채널을 통한 diastolic calcium handling에 이상이 있는 경우에 cardiac Ca²⁺ release 채널을 차단하여 delayed afterdepolarization을 억제할 수 있다고 보고되었다.^13-14

혈역동적 영향

   Propafenone은 negative inotropic properties가 있어 좌심실 구혈률을 감소시킬 수 있다고 알려져 있으며,¹⁵ 한 연구에서 하루 300 mg 이하로 복용 시 0.8%에서, 900 mg 이상에서는 2.5%에서 심부전이 발생할 수 있다고 보고하였다. 따라서 심부전이 있거나 좌심실 구혈률이 감소되어 있는 경우에 투약할 때 주의가 필요하다.

약물동태학

   Propafenone는 주로 간에서 효소인 cytochrome P-450에 의해 5-hydroxy propafenone으로 대사되어 활성형으로 변형되며, 반감기는 2~10시간으로 알려져 있다.¹⁶ Cytochrome P-450 activity에 영향을 받을 수 있는 β-adrenergic antagonist, quinidine 등의 복용은 혈중 propafenone 농도에 영향을 끼치며,¹⁷ 소변으로 배설된다. 초기 경구 용량은 1일 3회 150 mg이며, 하루에 최대 1,200 mg까지 복용할 수 있다. 또한 서방형 형태도 있어 1일 2회 복용할 수 있으나 현재 우리나라에서는 사용할 수 없다.¹⁸ 다른 약제와 같이 사용할 때 propafenone은 digoxin, warfarin, metoprolol의 혈중 농도를 증가시킨다.

임상적 효과

   만성 심실빈맥을 대상으로 한 연구에서 2주 후에 위약군에서는 8%, 1일 450 mg을 복용한 환자에서 39%, 1일 675 mg을 복용한 환자에서 59%, 1일 900 mg을 복용한 환자에서 68% 심실조기박동의 억제를 보고하였다.¹⁹ 또한 운동 유발성 심실 부정맥 환자를 대상으로 한 환자에서 propafenone은 운동 중 심박동수를 감소시켜 β-adrenergic antagonist와 비슷한 효과를 보였다.¹¹ 지속성 심실빈맥을 대상으로 한 연구에서 유발성 심실빈맥 환자 16명 중 1명에서만 심실빈맥을 억제하였다고 보고된 반면, 다른 연구에서는 15명 중 12명을 억제할 수 있다는 보고도 있었다.^20-21 상심실성빈맥을 대상으로 한 경구 propafenone은 accessory pathway의 anterograde refractory period를 연장시켰으며, 상심실성빈맥의 재발을 예방하는 데 효과를 입증하였다.²² Hammill 등은 발작성 심방세동 환자 47명을 대상으로 한 연구에서 30명에서 재발을 완전히 억제하였다고 보고하였다.²³

부작용

   심장 외 부작용은 14% 정도에서 보고되고 있는데, 대부분은 어지럼증, 미각 이상, 시야 이상으로 약 8%에서 보고되며 드물게 오심, 구토 등이 생길 수 있다. 이런 부작용은 용량 비례적이며 대부분 용량을 감소시키면 호전된다.⁴ 중추신경계 부작용은 혈중 농도가 900 ng/mL 이상일 때 생길 수 있다.²⁴ 또한 몇몇 환자에서는 nonselective β-adrenergic antagonist activity로 인해 천식과 만성폐쇄성 폐질환의 호흡곤란을 악화시킬 수 있다.²⁵ 심장성 부작용은 약 13%에서 보고되고 있으며 좌우각 차단, 동결절 부전등의 심장전도 장애와 심부전의 악화를 일으킬 수 있다.⁴ 심전도상 PR 간격과 QRS 간격은 15~25%에서 나타날 수 있다. 다른 항부정맥제처럼 자발성 또는 전기 유발성 심실빈맥을 악화시킬 수 있다.

결론

   Propafenone은 좌심실 기능이 유지된 비지속성 심실빈맥 환자에서 효과적이고, PR과 QRS 간격을 연장시켜 지속성 심실빈맥 환자에서는 효과가 미미하며 악화시킬 수 있다. CAST 연구에서 심근경색 초기에는 비지속성 심실빈맥을 억제할 수 있으나 사망률을 증가시켰다. 따라서 허혈성 심질환과 좌심실 기능이 떨어진 환자에서는 주의가 필요하다.

References

Hrein H, Hapke HJ, Beck OA, eds. Fortschritti in der Pharmakotherapie von Herzrhythmusstorun gen, I. Internationales Propafenone-Symposium ii Berlin. Stuttgart: G. Fischer, 1977.
McLedo AA, Stiles GL, Shand DG. Demonstration of beta adrenoceptor blockade by propafenone hydrochloride: clinical pharmacologic, radioligand binding and adrenlycyclase activation studies. J Pharmacol Exp Ther. 1984;34:1489-1497.
Turgeon J, Murray KT, Roden DM. Effects of drug metabolism, metabolites, and stereoselectivity on antiarrhythmic drug action. J Cardiovasc Electrophysiol. 1990;1:238-260.
Schlepper M. Propafenone, a review of its profile. Eur Heart J. 1987;8:supple A:27-32.
Buss J, Neuss J, Bilgin Y, Schlepper M. Malignant ventricular tachyarrhythmias in association with propafenone treatment. Eur Heart J. 1985;6:424-428.
HStavens CS, McGovern B, Garan H, Ruskin JN. Aggrevation of electrically provoked ventricular tachycardia during treatment with propafenone. Am Heart J. 1985;10:24-29.

Dukes ID, Vaughan Willams EM. The multiple modes of action of propafenone. Eur Heart J. 1984;34:115-125.
Kohlhardt M, Seifert C, Hondeghem LM. Tonic and phasic INa blockade by antiarrhythmics: different properties of drug binding to fast sodium channels as judged from Vmax studies with propafenone and derivatives in mammalian ventricular myocardium. Pflugers Arch. 1983;396:199-209.
Thompson KA, Lansmith DH, Siddoway LA, Woosley RL, Roden DM. Potent electrophysiologic effects of the major metabolites of propafenone in canine Purkinje fibers. J Pharmacol Exp ther. 1988;244:950-955.
Valenzucla C, Delgado C, Tamargo J. Electrophysiological effects of 5-hydroxypropafenone on guinea pig ventricular muscle fibers. J Cardiovasc Pharmacol. 1987;10:523-529.
Muller-Peltzer H, Greger G, Neugebauer G, Hollmann M. Betablocking and electrophysiological effects of propafenone in volunteers. Eur J Clin Pharmacol. 1983;25:831-833.

Hill MR, Gotz VP, Harman E, McLeod I, Hendeles L, Evaluation of the asthmogenicity of propafenone, a new antiarrhythmic drug: comparison of spirometry with metacholine chanllenge. Chest. 1986;90:698-702.
Hwang HS, Hasdemir C, Laver D, Mehra D, Turhan K, Faggioni M, Yin H, Knollmann BC. Inhibition of cardiac Ca release channels (RyR2) determines efficacy of class I antiarrhythmic drugs in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2011;4:128-135.
Lee YS, Maruyama M, Chang PC, Park HW, Rhee KS, Hsieh YC, Hsueh CH, Shen C, Lin SF, Hwang HS, Yin H, Knollmann BC, Chen PS. Ryanodine receptor inhibition potentiates the activity of Na channel blockers against spontaneous calcium elevations and delayed afterdepolarizations in Langendorff-perfused rabbit ventricles. Heart Rhythm. 2012;9:1125-1132.
Baker BJ, Dinh H, Kroskey D, de Soyza ND, Murphy ML, Franciosa JA. Effect of propafenone on left ventricular ejection fraction. Am J Cardiol. 1984;54:20D-22D.
Hege HG, Hollmann M, Kaumeier S, Leitz H. The metabolic fate of H-labelled propafenone in man. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1984;9:41-55.

Funck-Brentoano C, Kroemer HK, Pavlou H, Woosley RL, Roden DM. Genetically-determined interaction between propafenone and low dose quinine: role of activity metabolites in modulating net drug effect. Br J Clin Pharmacol. 1989;27:435-444.
Volz M, Mitrovic V, Thiemer J, Schlepper M. Steady-state plasma kinetics of slow-release propafenone, its two isomers and its main metabolites. Arzneimittelforschung. 1995;45:246-249.
Singh BN, Kaplinsky E, Kirsten E, Guerrero J. Effects of propafenone on ventricular arrhythmias: double-blind, parallel, randomized, placebo-controlled dose-ranging study. Am Heart J. 1988;116:1542-1551.
Connolly SJ, Kates RE, Lebsack CS, Echt DS, Mason JW, Winkle RA. Clinical efficacy and electrophysiology of oral propafenone for ventricular tachycardia. Am J Cardiol. 1983;52:1208-1213.
Chilson DA, Heger JJ, Zipes DP, Browne KF, Prystowsky EN. Electrophysiologic effects and clinical efficacy of oral propafenone therapy in patients with ventricular tachycardia. J Am Coll Cardiol. 1985;5:1407-1413.

Ludmer PL, McGowan NE, Antman EM, Friedman PL. Efficacy of propafenone in Wolff-Parkinson-White syndrome: electrophysiologic findings and long-term follow-up. J Am Coll Cardiol. 1987;9:1357-1363.
Kerr CR, Klein GJ, Axelson JE, Cooper JC. Propafenone for paroxysmal atrial fibrillation. Am J Cardiol. 1988;61:914-916.
Siddoway LA, Thompson KA, McAllister CB, Wang T, Wilkinson GR, Roden DM, Woosley RL. Polymorphism of propafenone metabolism and disposition in man: clinical and pharmacokinetic consequences. Circulation. 1987;75:758-791.
Brodsky MA, Allen BJ, Abate D, Henry WL. Propafenone therapy for ventricular tachycardia in the setting of congestive heart failure. Am Heart J. 1985;110:794-799.

Korean Heart Rhythm Society A-1604, Centreville Asterium Seoul, 372, Hangang-daero, Yongsan-gu, Seoul, Korea TEL: +82-2-318-5416 FAX: +82-2-318-5417 E-mail: khrs4@k-hrs.org, khrs6@k-hrs.org
Copyright © 2024 The Official Journal of Korean Heart Rhythm Society Editorial Board & MMK Co., Ltd.