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International Journal of Arrhythmia 2013;14(2): 17-21.
MAIN TOPIC REVIEWS
Pilsicainide

건국대학교 의과대학 내과학교실 박 경 민
Kyoung-Min Park, MD, PhD
Division of Cardiology, Konkuk University Hospital Department of Internal Medicine, Konkuk University School of Medicine, Seoul, Korea




서론

   심방세동은 일반 인구의 4% 정도에서 발생하는 흔한 부정맥으로 digoxin, 베타차단제, 칼슘차단제 등의 약물 치료를 통해 부정맥의 심실로의 전도를 느리게 하며 동율동 전환을 위해 class I 및 III 항부정맥 약제를 사용 중이다. 또한 심방세동은 혈전색전증으로 인한 뇌졸중의 중요한 위험인자이기 때문에 정상동율동으로 유지를 시키는 것이 중요한 문제다. 따라서 심방세동의 재발을 줄이기 위해 현재 다양한 항부정맥제가 사용 및 개발되고 있다. 그 중 하나인 pilsicainide는 일본에서 만들어진 class I의 합성 항부정맥 약물로서 현재 우리나라에서도 처방이 가능한 약물이다. 최근의 몇몇 연구에서 pilsicainide가 좌심실 기능 저하가 없는 환자들에서 심방세동의 동율동 전환에 효과적이라는 보고가 있었다.
   이번 topic에서는 pilsicainide의 약물적 특성과 효과 및 부작용에 대해 알아보고자 한다.

약물동태학

   Pilsicainide (상품명: Sunrythm®)는 Vaughan-Williams 분류법에 의한 class IC 약제로서 빠르고 강력한 약물 흡수를 통하여 신속한 동율동 전환 및 일정한 동율동 유지가 가능한 항부정맥제이다. Sicilian Gambit법(Table 1)에 따르면 Na+ 채널만을 선택적으로 차단함으로써 QT 연장등의 심장기능 억제 작용 및 심인성 부작용 등의 이상반응이 경미하며, 간단한 약물동태학(pharmacokinetics)으로 투약 설계가 용이한 약제이다.1 Pilsicainide의 기본 화학구조는 figure 1과 같다. Pilsicainide의 혈중 농도는 용량 의존적이고, 빠른 흡수를 통해 1~2시간 만에 최고 혈중 농도를 나타내며, 반감기는 4~5시간이다(Figure 2).2



체내동태 parameter 특징은 propafenone이나 flecainide에 비해 신배설형의 간단한 약물동태학을 나타낸다. 전형적인 신배설형 약제로서 신장질환 환자에게는 투여량 조절 및 모니터링 등이 필요하며, 식사에 관계없이 복약이 가능하다. 흡수와 대사면에서 높은 생체이용률을 나타내며, 신체 내 약물 흡수도 1~2시간으로 빠르게 이루어진다. 간에서 대사를 거의 받지 않으므로, 간대사 약제와의 약물 상호작용이 없으며 선형적인 약물동태를 나타낸다. 분포와 배설면에서는 낮은 단백결합률을 나타냄으로써 약물 상호작용의 영향이 적다.





전기생리학적 효과

   Pilsicainide는 class I의 전기생리학적 특성을 가진 새롭게 합성된 항부정맥제로 동물연구에서 심방의 불응기를 증가시키고, 특히 심장 내와 심방 간의 전기전도를 느리게 한다고 확인된 바 있다. 결국 재분극의 90%에서 불응기와 활동 전위 간 비율을 증가시킨다. Inomata 등은 pilsicainide가 농도에 의존하는 방법으로 무스카리닉 아세틸콜린 수용체(muscarinic acetylcholine receptor)를 주로 차단한다는 것을 증명했으며, Inoue 등은 atrium의 회복기에 생기는 nonhomogeneity를 향상시킴으로 인해 심방세동의 threshold를 의미있게 증가시킴을 확인했다.

동율동 전환의 효과

1. Pilsicainide Suppression Trial on Atrial Fibrillation (PSTAF)3,4

   1996년 Atarashi 등은 recent-onset 심방세동을 동율동으로 전환하는 데 single oral dose로 사용된 pilsicainide의 안전성과 효능을 평가하였다. 이 이중맹검, 위약대조 연구는 pilsicainide가 심방세동을 동율동 전환시키는 데 순응도가 좋고 효과적인 약물이라고 발표했다.3
   이 임상 연구 결과에 의하면 발작성 심방세동 환자의 경우 Sunrythm® 150 mg을 1일 1회 경구 투여하여 투약 후 90분까지의 제세동 효과를 검토한 결과, pilsicainide 투여군에서 투여 개시 20분 후부터 정지 효과를 보였고, 90분까지 45%에서 제세동 효과를 나타내었으며, placebo 8.5%와 비교해서 유의하게 높은 제세동 효과를 나타내었다.
   2000년 Okishige 등이 발표한 보고에서는 만성 심방세동 환자에게 동율동 유지율을 Sunrythm® 투여군과 위약군으로 나누어 관찰한 결과 정상리듬이 Sunrythm® 투여군에서 24개월 동안 지속적으로 34%가 유지되었다. 따라서 급성 심방세동 환자뿐 아니라 만성 심방세동 환자에 대해서도 Sunrythm®이 유효함을 입증하고 있다.4

2. Pilsicainide Suppression Trial on Atrial Fibrillation (PSTAF) II5

   다기관, 무작위, 위약대조 연구로서 지속성 심방세동 환자들에게 짧은 기간동안 pilsicainide를 투약하였을 때 defibrillation과 anti-fibrillatory 효과를 평가하기 위한 연구이다. Pilsicainide 150 mg을 2주 동안 투약한 군과 placebo군에서 심방세동의 동율동 전환율을 비교하였다. 이 연구 결과 동율동 전환율이 pilsicainide 투약군에서 22.4%로 위약군의 2.0%보다 의미있게 높았으며, 약물에 의한 이상반응은 위약군(5.4%)과 pilsicainide군(8.3%) 간에 의미있는 차이를 보이지 않았다. 이 연구에서 심각한 약물 이상반응은 보고되지 않았다. 결론적으로 단기간으로 사용한 pilsicainide가 지속성 심방세동의 동율동 전환에 유용하다는 결과를 얻을 수 있었다.
   심방세동 이외에 pilsicainide 투여 시 심실, 상실성 부정맥 개선 효과에 대한 보고는 많지 않았다. 한 제약회사의 자체 보고 요약을 참고하였다(Figure 3). 특히 발작성 심방세동의 경우 82%가 중등도 개선 이상을 나타내었다.



Pilsicainide의 용량별 효과 및 안전성6,7

   Pilsicainide의 경우 현재까지 우리나라에서의 사용 성적조사에서 승인 시까지 알려진 부작용 이외에 다른 특이한 부작용은 나타나지 않았으며, 심실세동, 빈맥 등의 중대한 부작용이 발현된 환자 배경의 대부분은 심부전 및 심기능 저하, 신기능 저하의 고령자였다(Figure 4).7



   Pilsicainide 임상 결과에 의하면 발작성 심방세동 환자에 있어서 최단 시간(평균 37분 이내) 내에 동율동을 전환시키며(pill-in-the-pocket), 그 외 심실 기외수축 환자 및 만성 심방세동 환자에서도 특이한 부작용 없이 동율동을 우수하게 유지하는 특징을 갖고 있다. 또한 다른 채널에 영향이 없는 순수한 Na+ 채널만을 차단함으로써 다른 채널에 영향을 미치지 않아 K+ 채널에 의한 QT연장 또는 TdP(torsades de pointes), 무스카린 수용체로 인한 항콜린 작용, Ca2+ 채널, 베타수용체 차단으로 인한 심장억제 작용이 경미하게 나타난다. 더불어 Na+ 채널차단제 중에서 slow kinetics를 나타냄으로써 우수한 전도억제 작용과 불응기 연장작용을 나타낸다.
   최근의 임상 데이터에 따르면 허가된 효능 효과 및 용법 용량(1일 3회, 150 mg)뿐만 아니라 모든 형태의 부정맥에 1일 2회 용법이나 단일용법(150~225 mg)으로도 안전하게 투여 할 수 있는 항부정맥제임이 보고되었다(Figure 4).7

결론

   2007년부터 2013년까지의 pilsicainide HCI (Sunrythm® 캡슐)의 우리나라 사용 성적 조사 결과가 조만간 발표될 예정이다. 이번 조사의 목적은 Sunrythm® 캡슐의 시판 후 사용 실태 하에서 증례조사를 통해 중대한 유해사례, 약물 유해반응, 예상하지 못한 약물 유해반응, 이미 알려진 약물 유해반응, 경미한 유해사례, 오남용 및 약물 상호작용에 의한 유해사례에 관한 최종 결과를 확인하는 것으로써 Sunrythm® 캡슐의 안전성, 유해성에 대한 좀 더 정확한 정보를 알 수 있을 것이라는 점에서 조사 결과의 발표가 주목 된다.


References

  1. 순환기 질환의 진단과 치료에 관한 가이드라인(2002~2003년도 합동 연구보고): 부정맥약물치료에 관한 가이드라인.
  2. 中島光好외. 임상의약. 1989;5:661-678.
  3. Atarashi H, Inoue H, Hiejima K, Hayakawa H. Conversion of recent-onset atrial fibrillation by a single oral dose of pilsicainide. Am J Cardiol. 1996;78:694-697.
  4. Okishige K, Nishizaki M, Azegami K, Igawa M, Yamawaki N, Aonuma K. Pilsicainide for conversion and maintenance of sinus rhythm in chronic atrial fibrillation: A placebo-controlled, multicenter study. Am Heart J. 2000;140:e13.
  5. Okishige K, Fukunami M, Kumagai K, Atarashi H, Inoue H. Pharmacological conversion of persistent atrial fibrillation into sinus rhythm with oral pilsicainide. Circ J. 2006;70:657-661.
  6. Kim BH, Kim JR, Kim KS, Kim JW, Kim KP, Hong JH, Jang IJ, Shin SG, Yu KS, Tanaka T. An open-label, single-dose, parallel-group, dose-increasing study comparing the pharmacokinetics and tolerability of pilsicainide hydrochloride in healthy Korean and Japanese male subjects. Clin Ther. 2009;31:609-618.
  7. 일본공정서협회편찬(SBR신의약품재심사개요 No.3 Pilsicainide).
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Flecainide  2013 ;14(2)