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International Journal of Arrhythmia 2013;14(3): 26-27.
ARTICLE REVIEWS
브루가다 증후군에서 milrinone
그리고 cilostazol이 부정맥
발생을 억제하는 세포 기전

고신대학교 의과대학 내과학교실 차 태 준
Tae-Joon Cha, MD, PhD
Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Kosin University College of Medicine, Busan, South Korea.




   배경

   브루가다 증후군은 젊은 남성에서 주로 발생하고 심실빈맥에 의해서 심장돌연사가 일어나는 유전질환이다. Milrinone과 cilostazol 등의 phosphodiesterase(PDE) 3 억제제는 L type calcium current (ICaL)를 증가시키고 세포 내 cAMP 농도를 상승시킨다. Cilostazol은 혈소판 응집을 억제하며 혈관을 확장시키고 특히 다리 쪽 혈관을 확장시킨다. 그렇기 때문에 cilostazol은 간헐적 파행(intermittent claudication) 그리고 뇌혈관 동맥경화증과 뇌졸증의 2차 예방에 사용된다.
   Milrinone은 심부전증에 사용하며, cAMP를 증가시켜서 심부전증 심장의 수축력을 증가시키고 혈관 확장 기능이 있다. 이 연구는 브루가다 증후군에서 milrinone을 cilostazol 대신 사용할 수 있을 것으로 생각되어 milrinone의 사용 가능성에 대해 알아보았다.

방법

   관상동맥관류를 하는 우심실 wedge preparation을 이용하여 epicardial 그리고 endocardial site에서 활동전위(action potential, AP) 그리고 electrocardiographic 기록을 시행하였다. Transient outward current (Ito) 활성제 NS5806 (5 μM) 그리고 칼슘차단제 verapamil (2 μM)을 사용하여 인위적으로 브루가다 표현형을 유발하였다.

결과

   NS5806+verapamil을 투여하니 all-or-none repolarization이 epicardium 어떤 곳에서는 발생하고 또다른 곳에서는 발생하지 않아서 epicardium의 ST분절 상승, epicardial dispersion of repolarization (EDR), transmural dispersion of repolarization (TDR) 등의 발생 증가가 일어나게 되었다. 이런 상태에서는 epicardial AP dome이 유지되는 곳에서 AP dome이 유지되지 않는 곳으로 phase 2 reentry가 발생하여 선행하는 박동과 매우 근접한 시점에 심실기외수축, 심실빈맥 등이 발생하였다. Epicardium의 AP dome의 소실은 endocardium AP dome 사이에서 TDR이 발생하게 된다. 이런 EDR TDR 등이 부정맥이 잘 발생하게 되는 위험한 시점(vulnerable window)을 만들게 된다. 이런 것을 치유하기 위해서는 활동전위 2기에 inward calcium current를 활성화하게 하면 AP dome이 복원화되며 부정맥 발생을 억제하게 된다. PDE inhibitor인 milrinone (2.5 μM) 혹은 cilostazol (5~10 μM)을 관상동맥으로 관류시키니 epicardial AP dome을 회복시키고, dispersion을 감소시키며, 기외수축과 심실빈맥을 유발시키는 phase 2 reentry를 소멸시켰다. Milrinone과 cilostazol은 inward calcium current를 증가시키는 효과가 있어서 심근의 수축력을 증가시키고 심장박동을 빠르게 한다. 심장박동수가 빨라지면 간접적으로 Ito의 감소를 유발시키며, 특히 cilostazol은 고농도에서 직접적으로 Ito를 억제시키는 효과가 있다.

결론

   이 연구는 브루가다 증후군의 심전도적 그리고 부정맥적인 표현인 재분극의 결함을 반전시키기 위해 cilostazol과 milrinone을 사용할 수 있음을 보여주었다. 이 약들은 우심실 epicardium에서 ICa를 증가시켜서 AP dome을 복원시키며 우심실 심근의 전기적 이질성(heterogeneity)의 발생을 억제시켰다. 그래서 PDE 3inhibitor 특히 cilostazol 그리고 milrinone이 브루가다 증후군의 치료 약제로 사용할 수 있음을 실험적으로 증명하였다.

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