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International Journal of Arrhythmia 2014;15(2): 25-29.
MAIN TOPIC REVIEWS
Differentiation of Cardioembolic Stroke




서론

   허혈성 뇌졸중 혹은 뇌경색은 다양한 원인에 의해 발생되는 질환이다.1 일반적으로 뇌경색은 원인적 기전에 따라 큰 동맥 죽상경화(large artery atherosclerosis), 심인성 색전(cardioembolism), 소혈관 폐색(small vessel occlusion) 및 기타 원인 혹은 미상의 원인으로 나누어진다.1 이와 같은 원인 기전에 따른 뇌경색의 분류는 환자를 분류하고, 발생 원인을 나누는 것뿐 아니라 치료 및 이차 예방에 있어 중요한 지표가 되므로 뇌경색 환자의 치료에 있어서 근간이 되는 중요한 요소라고 할 수 있다. 앞서 기술한 뇌경색의 분류는 TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) 분류라고 하며, 이는 원래 danaparoid라는 low molecular weight heparinoid의 효과를 뇌졸중에서 판단하기 위한 임상 시험에 사용된 조작적 분류법이었으나 현재 대부분의 뇌졸중 분야에서 공통적으로 사용되고 있다.2 하지만 TOAST 분류법을 임상에 적용하는 데 있어서는 다양한 제한점이 있어 좀 더 나은 분류를 위한 여러 가지 노력들이 이루어지고 있다.3,4 여기서는 심인성 색전에 의한 뇌경색의 진단 및 임상적 특징에 대해 기술하고자 한다.

색전에 의한 뇌경색의 진단

   근대 뇌졸중학은 뇌 영상과 함께 발전해 왔다. 1970년대 뇌 전산화 단층 촬영이 일반화되면서 다양한 뇌졸중 레지스트리 연구에서 영상과 임상 양상을 비교하고 원인에 대한 고찰을 시도하게 되었다. 예를 들어 Harvard Cooperative Stroke Registry 연구에서는 뇌색전증(brain embolism) 환자의 일반적인 24시간 이내에 갑작스럽게 발생하고, 심근경색, 부정맥 혹은 심장 판막 질환과 같은 다양한 심장 질환과 동반되며, 뇌경색과 동반하여 전신적 색전증을 동반하는 것을 뇌색전증의 주요한 임상적 특징이라고 발표하였다.5 이 레지스트리에서는 전체 환자의 약 31%가 뇌색전증으로 진단되었고, 뇌색전증 환자 중 약 75%에서는 중대뇌혈관 영역의 뇌경색이 발견되었다. 또한 52%의 환자에서는 심장 질환이 동반되었고, 이중 심방세동이 가장 흔한 원인이었다. 이 환자들의 약 49%에서는 항응고 요법이 이차 치료로 사용되었다. 이와 같은 특징들은 몇몇 다른 레지스트리 연구에서도 비슷한 소견을 보였다.6 이후 1986년 Cerebral Embolism Task Force에서는 심인성 뇌색전증(cardiogenic brain embolism)을 시사하는 소견에 대한 보고서를 발표하였다. 이 보고에 포함된 뇌색전증의 일차적인 특징으로는 갑작스럽게 최고조에 달하는 신경학적 결손, 색전의 원인 질환의 존재, 다양한 혈관 영역을 침범하는 다발성 뇌경색이 포함되었다.7 이 보고서에서는 뇌혈관계의 이상이 없는 비열공성 뇌경색 환자에서 잠재적인 심인성 색전의 원인이 존재할 경우 심인성 뇌색전증으로 진단할 수 있다고 발표하였다. 이후 1993년에는 앞서 기술한 TOAST 분류법이 발표되었다. TOAST 분류법에 따르면, 심인성 색전은 ‘아마도 심장에서 기인한 색전에 의해 혈관의 폐색이 일어나는 것을 말하며, 이때 심인성 색전의 원인은 색전이 발생할 상대적 위험도에 따라 고위험군과 중등도 위험군으로 나뉘게 된다(This category includes patients with arterial occlusions presumably due to an embolus arising in the heart. Cardiac sources are divided into high-risk and medium-risk groups based on the evidence of their relative propensities for embolism).’이라고 기술되어 있다.1 다만 큰 동맥의 죽상경화에 의한 혈전이나 색전의 가능성은 제외되었으며, 임상적으로는 뇌피질(cerebral cortex)이나 소뇌를 침범하고, 병변의 크기는 지름 1.5 cm 이상일 경우로 정의되었다. 이 연구에서는 잠재적 색전의 위험요인(potential source of cardioembolism)을 제공하였다. 이후 TOAST 분류법의 제한점을 보완하고자 ‘Evidence-based causative classification system’이 발표되었는데, 분류의 큰 틀은 비슷하지만, 진단을 세분화한 것이었다.4 심인성 색전에 의한 뇌졸중의 진단에 있어서 기존의 TOAST 분류와의 차이점은 첫째, 잠재적 심인성 색전의 위험인자의 위험도를 최근의 연구 결과에 따라 재분류하였고, 둘째, 고위험군의 심인성 색전 위험인자 유무에 따라 심인성-대동맥성색전(cardioaortic embolism)을 명백한(evident), 유망한(probable), 및 가능한(possible)의 단계로 구분하였다. 심인성-대동맥성 색전의 잠재적 고위험인자로는 좌심실의 혈전, 좌심방의 혈전, 심방세동, 동기능 부전 증후군(sick sinus syndrome), 심방조동, 최근의 심근경색, 류마티스성 혹은 기계적 판막, 낮은 심박출분율과 동반된 만성 심근경색이나 울혈성 심부전, 확장성 심근육병, 또는 비세포성 혈전성 심내막염 등이 포함되었다. 최근에는 뇌경색 환자들이 다양한 위험인자를 함께 가지고 있다는 점을 고려하여 다양한 정보를 한꺼번에 알아볼 수 있는 표현형 분류법(A-S-C-O phenotypic classification) 이 발표되었지만, 임상에서 널리 사용되고 있지는 않다.3
   이와 같은 다양한 진단 기준이 발표되고 사용되고 있음에도 불구하고 뇌경색 특히 심인성 색전증을 진단하기에는 다음과 같은 다양한 어려움이 있다. 첫째, 두 가지 이상의 뇌경색의 분류가 가능한 경우가 있다. 예를 들어, 뇌경색 발생 부위의 근위부 뇌혈관 협착이 있으면서 잠재적 심인성 색전의 위험인자를 가지는 경우, 혹은 임상 양상이나 뇌 영상 소견은 열공성 뇌경색이지만, 심방세동과 같은 잠재적 심인성색전의 위험인자를 가지고 있는 경우 진단이 애매해지고, 뇌경색의 진정한 발생 원인(culprit etiology)을 찾기 어렵게 된다. 둘째, 임상 양상이나 뇌영상 소견은 심인성 색전에 합당하지만, 잠재적 심인성 색전의 위험인자를 가지고 있지 않은 경우이다. 이 경우 원인적 감별을 위한 검사의 범위를 어디까지 해야 하는가에 대한 의문이 남게 된다. 그러므로 잠재적 심인성 색전의 위험인자 유무 외에 임상적, 뇌 영상의학적 소견으로부터 심인성 색전을 진단할 수 있는 특징을 알아내거나, 심인성 색전을 진단하기 위한 새로운 노력이 필요하다고 할 수 있다.



심인성 색전의 임상적, 영상의학적 특징

   앞서 기술한 바와 같이 심인성 색전은 갑작스럽게 발병하고, 빠르게 증상이 진행되는 반면 갑작스럽게 증상이 호전되는 경우도 있는 임상적 특징을 가진다.8 신경학적 결손은 기타 뇌경색과 달리 시야장애나 무시증후군, 실어증과 같이 뇌피질부의 국소신경학적 결손을 보일 경우가 많다.8 영상의학적으로는 다양한 뇌동맥의 영역에 동시에 뇌경색이 발생하거나, 급성 뇌경색이 발생한 뒤 출혈 변성(hemorrhagic transformation)이 동반되는 경우, 혹은 뇌내 혈관의 폐색이 초기에 재개통되는 경우 심인성 색전에 의한 뇌경색을 시사한다고 알려져 있다.8 하지만 이런 소견들도 진단에 절대적인 소견은 아니다. 예를 들어 뇌경색의 증상이 갑작스럽게 호전되는 경우 (spectacular shrinking syndrome) 심인성 색전에 의한 뇌경색을 시사하는 소견이라고 알려져 있으나, 이런 증상이 나타나는 경우는 전체 심인성 색전 중 4.7-12%에 불과하다.8-10 결국 심인성 색전에 의한 뇌경색을 진단하는 것은 임상적 소견, 영상의학적 소견과 함께 잠재적 심인성 색전의 위험인자의 존재를 종합하여 판단하는 것이 필요하다.

심인성 색전에 의한 뇌경색의 진단을 위한 최근의 노력들

   최근에는 색전에 의한 뇌경색을 진단하기 위한 다양하고 새로운 노력들이 이루어지고 있다. 가장 적극적인 방법은 심인성 색전의 원인되는 색전(embolus)을 직접 관찰하는 것이다. Sato 등은 심인성 뇌경색으로 사망한 환자의 부검을 통해 폐색의 원인이 되는 혈전을 조사해 심인성 색전에 의한 뇌경색의 경우 동맥경화성 원인에 비해 혈전내의 섬유소(fibrin)의 상대적인 비율이 높고, 전체 혈전에서 적혈구가 차지하는 비율이 높다는 점을 발표하였고, 이를 통해 기존에 알려진 것처럼 심인성 색전에 의한 혈전은 적혈구의 양이 높고, 촘촘하게 만들어진 혈전이라는 점을 알아 내었다.11
   최근에는 신경영상의 발전에 따라 색전 자체의 성상을 관찰할 수 있는 방법들이 임상에서 사용되고 있다. 대표적인 방법은 조영증강하지 않은 컴퓨터 단층 촬영 검사에서 혈관내 혈전의 Housefield unit을 측정하여 심인성 색전과 동맥경화성 병변을 구별하거나 뇌혈관의 재개통을 예측하는 데 이용하려는 노력이 있다(Figure 1A).12 자기공명영상을 이용한 경우는 다음과 같다. Susceptibility vessel sign(SVS)는 기울기에코 영상에서 적혈구가 저신호 강도로 나타나는 점을 이용하여 혈관내 짙은 저신호 강도의 혈전이 관찰되었을 때를 말한다(Figure 1B). SVS는 심인성 색전에 의한 뇌경색에서는 77.5%에서 관찰되는 데 반해 비심인성 색전의 경우 25.5%에서만 관찰되어 심인성 색전을 예측할 수 있는 주요한 소견으로 받아들여지고 있다.13
   심인성 색전을 진단하기 위한 다른 노력 중의 하나는 생체 표지자를 이용하려는 노력이다. 심인성 색전과 연관된 생체 표지자는 크게 혈액응고와 관련된 인자들과, 염증 및 동맥경화와 관련된 인자로 나뉘어 질 수 있다.14 이 중 비교적 잘 알려져 있는 인자로는 brain natriuretic peptide (BNP) 혹은 pro-BNP이다. 특히 pro-BNP는 잠재적 심인성 색전의 위험인자가 없는 잠재적 뇌졸중(cryptogenic stroke)에서 pro-BNP가 360 pm/mL 이상일 경우 이후 심방세동이 발생할 위험도가 5.7배 높다는 사실이 발표되었다.15 최근 저자 등은 유리지방산(free fatty acid, FFA)과 심인성 색전의 관련성을 보고하였는데, 심인성 색전에 의한 뇌경색의 경우 비심인성 색전에 의한 뇌경색에 비해 급성기의 약 1.5배 높은 FFA 농도를 보이며, FFA 1 mEq/L를 기준으로 할 때 심인성 색전에 의한 뇌경색을 진단할 특이성(specificity)이 80.6%로 높다는 점을 보고하였다.16 더 나아가 급성 심인성 색전에 의한 뇌졸중 환자에서 측정한 FFA는 향후 뇌졸중의 위험도와 연관이 있음을 보고하였다.17
   마지막으로 뇌경색의 원인적 분류와 유전적 연관성에 대한 연구가 다양하게 진행되고 있다. METASTROKE collaboration 연구에서는 16개의 허혈성 뇌졸중 코호트를 대상으로 genome-wide association study를 통해 뇌경색의 원인적 분류와 연관된 유전자를 보고하였는데, PITX2와 ZFHX3가 심인성 색전에 의한 뇌경색과 통계적으로 유의한 연관성을 나타내었다.18

결론

   뇌졸중은 다양한 원인에 의해 나타나는 복합적인 질환이며, 특히 심인성 색전에 의한 뇌경색의 경우 2차 예방을 위한 치료 방침 결정에 직접적인 영향을 주기 때문에 정확한 진단이 매우 중요하고, 허혈성 뇌경색의 원인을 적절하게 진단하기 위한 지속적인 연구가 필요하다. 임상적으로는 대부분의 경우 기존에 알려진 진단 기준이나 임상 양상에 따라 진단하면 큰 어려움 없이 진단이 가능하지만, 일부의 환자에서는 정확한 진단이 어려운 경우도 있다. 이런 경우 안타깝게도 현재까지 사용되고 있는 다양한 진단 기준이나 알려져 있는 임상적, 영상의학적 특징 혹은 생체 표지자 중 심인성 색전에 의한 뇌경색을 진단하는 데 만족할 만한 하나의 기준은 없다고 생각되며, 다양한 정보를 종합하여 개개의 환자에서 가장 근접한 원인적 진단을 내리는 것이 필요하다. 치료적인 측면에서는 뇌경색 특히 심인성 색전에 의한 뇌경색의 정확한 진단에 기초하여, 환자의 다양한 위험인자 혹은 동반 질환을 고려하고 개개인별로 치료적인 계획을 세우는 것이 적절할 것으로 생각된다.


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