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T 교대파

Abstract

Identification of individuals at risk of sudden cardiac death and cardiovascular event remains a major challenge. Considering the limitation of left ventricular ejection fraction as a predictive marker, T-wave alternans (TWAs) can be a complementary parameter. TWAs, defined as a beat-to-beat fluctuation in ST-segment or T-wave morphology, have been an emerging, attractive approach for predicting cardiovascular mortality and sudden cardiac death. An extensive body of evidence supports the value of TWA monitoring for diverse clinical applications in arrhythmia risk assessment, and in guiding medical therapy and intervention, including an implantable cardioverter-defibrillator.

서론

일반적으로 급성심장사의 위험도를 평가하기 위해 주로 좌심실박출률(left ventricular ejection fraction, LVEF)을 확인한다. 하지만 이것만으로는 위험도 평가에 한계가 있어 이를 보완할 추가적인 전기생리학적 지표에 대해 지속적인 관심을 가져왔는데, 그 중 가장 주목할 만한 것이 T-wave alternans (TWA)이다[1]. TWA는 연속적인 심박수에서 ST분절 혹은 T파의 모양과 진폭이 주기적으로 반복되는 생리학적인 현상으로 정의하며, 탈분극 기간과 비정상적인 칼슘 순환이 주된 기전이다. TWA는 탈분극 시에 발생하는 심근세포의 시간적, 공간적 이질성(spatiotemporal heterogeneity)의 영향을 받으며, 세포 내 칼슘의 변화에 민감하게 반응한다. 인접세포에서 탈분극이 동시에 발생하는 경우(concordance)와 다른 시점에 발생하는 경우(discordance)로 나눌 수 있는데, 후자의 경우 심실성 부정맥을 유발하는 것으로 설명된다(Figure 1). 재분극의 이질성(repolarization heterogeneity) 또한 TWA와 연관되어 있는데, 인접세포의 재분극이 동시에 일어나지 않는 경우 TWA 값이 증가하고 심실성 부정맥의 위험이 증가한다. 탈분극 지속 시간의 변화, 전도 속도의 회복 정도, 조기 박동 등은 재분극 및 TWA의 값에 영향을 미칠 수 있다[2].

TWA와 생리학적인 영향

TWA의 값은 심박수의 상승, 심실조기박동, 관상동맥의 폐쇄와 재관류, 아드레날린성 자극, 심리적 스트레스에 의해 증가된다. 반대로 베타차단제, 교감신경 차단, 미주신경과 척수신경의 자극은 TWA 값을 감소시킨다. 심박수는 세포 내 칼슘 순환에 영향을 주어 TWA를 발생시키는데, 심근경색 및 심부전에서는 근육세포질그물(sarcoplasmic reticulum)의 칼슘 재흡수 능력이 감소되어 낮은 심박수에서도 TWA가 발생한다. 하지만 고정된 심박수에서도 자율신경계의 신경전달물질과 심근기질의 변화가 TWA를 발생시킬 수 있어 심박수가 TWA의 유일한 결정인자는 아니다. 비허혈성 심근병증에서는 감소된 수축 기능을 보상하기 위해 항진된 아드레날린성 효과가 부정맥을 발생시키는 것으로 설명된다.

TWA에 의한 부정맥 발생 위험 평가 방법

Spectral Method

현재 microvolt-level TWA에 의한 부정맥 발생 위험을 평가하는 방법으로 spectral method와 MMA (modified moving average) method가 있다. Spectral method는 정렬된 128개의 연속된 박동에서 사전에 정의된 지점에서 ST 분절 및 T파의 진폭을 측정하고, 각 박동별로 진폭의 변화를 FFT (fast Fourier transform)를 이용하여 처리한다. 이 방법은 심박수의 단계별 증가와 관련이 있기 때문에 적정 심박수에 도달하기 위해 자전거 혹은 트레드밀 운동과 함께 시행한다. 심박수가 120 bpm을 넘어서면 정상인에게서도 TWA가 나타날 수 있어 병적인 TWA를 확인하기 위한 목표 심박수는 105-110 bpm으로 설정한다. TWA는 표준 전흉부 전극과 직각의 X, Y, Z 전극으로부터 측정하며, 10% 이상의 조기 박동 및 이소성 박동이 나타날 때에는 측정하지 않는다.
결과는 다음과 같이 해석할 수 있다. 1) Positive result: TWA amplitude level >1.9 uV이고, 교대파 신호대 잡음비(alternans signal-to-noise ratio)가 3 이상이며, 2분을 초과하여 지속되는 경우, 2) Negative result: Positive result의 기준을 만족하지 않고 의미있는 교대파가 1분간 관찰되지 않는 경우. Positive result 혹은 negative result로 분류할 수 없는 경우를 indeterminate result로 정의하는데, 이 결과가 차지하는 비율이 상대적으로 높아(20-40%) “환자 요인에 의한 비정상(abnormal due to patient factor)”이라는 새로운 분류가 도입되었다. 1) 많은 이소성 박동, 2) 목표 심박수의 미달, 3) 비지속성 TWA (short bouts of TWA)가 여기에 포함된다. 이 경우 positive result보다 위험도가 비슷하거나 때로는 더 높은 것으로 해석하는데, 치료적 관점에서 positive result로 고려한다. 반대로 근육의 움직임, 호흡, 기타 움직임에 따른 허상 등은 “technically indeterminate”로 나타내며, 이 자체는 임상적인 의미가 없다[4].

MMA Method

이 방법은 홀수 박동과 짝수 박동을 따로 분류하여 하나로 종합한 후 포개어 JT 분절의 차이를 비교하고, 10-15초마다 이를 평균하여 TWA 값을 산출한다. 심전도 경향의 변화를 시각적으로 확인할 수 있다는 장점이 있으며, 기외수축, 잡음이 많은 박동 및 이들에 선행한 박동은 제거하고, 잡음 및 호흡에 의한 효과는 필터링한다. TWA 측정 시 표준 심전도 및 전극을 이용하는데, 사지 유도는 움직임에 의한 허상 (motion artifact)에 취약하므로 결과 해석에 주의한다. 표준 운동 검사(routine exercise test) 및 보행 심전도 모니터링 (ambulatory ECG [electrocardiogram] monitoring) 시 TWA ≥60 uV, 심근경색 후 초기(early post-MI phase)에서는 TWA ≥47 uV의 경우 positive result로 해석한다[2]. TWA가 20 uV씩 증가할 때마다 급성 심장사와 심혈관계 사망 위험은 각각 58, 55%가 증가한다.

임상적 사용

Spectral Method

많은 TWA 연구들은 MADIT (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial) II 기준(주로 이전의 심근경색, 30% 이하의 좌심실박출률)을 만족하나 삽입형 제세동기의 삽입에 따른 이득이 예상되지 않는 환자를 찾아내는 것에 초점을 두었다[5]. 부적절한 쇼크가 삽입형 제세동기로 치료받은 환자의 1/3에서 나타나고, 이는 사망률을 2-5배 증가시키는 데에 기인한다. TWA 음성인 환자들의 97-98%에서 심혈관계 사건 및 사망이 발생하지 않은 것에 근거하여, 삽입형 제세동기 삽입 기준을 만족하더라도 일차 예방 목적으로 삽입형 제세동기의 삽입이 필요 없는 환자를 TWA로 가려낼 수 있다.
하지만 현재까지 삽입형 제세동기의 삽입을 미루거나 중단하는 것에 있어 TWA의 역할에 대한 데이터는 충분하지 않다(ABCD [Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes] trial) [6]. 메타분석에서 일차 예방 목적으로 삽입형 제세동기를 삽입하는 것이 도움이 되지 않을 환자들을 확인하는 알고리즘을 제안한 바 있는데, 분석에서 TWA 음성이면서 LVEF 35% 미만이거나 이전에 심실성 부정맥과 삽입형 제세동기의 삽입 기왕력이 없는 환자들의 사망률은 MADIT II 연구 혹은 SCD-HeFT (Sudden Cardiac Death in Heart Failure) 연구에서보다 4배 낮았다. 이 그룹에서의 음성 예측도는 99%가 넘는다(Figure 2) [7].

MMA Method

MMA에 의한 TWA 분석의 예측력은 관상동맥질환, 심부전, 심근병증을 포함한 4,800명 이상의 대규모 연구에서 증명되었다. 현재까지 가장 큰 규모로 진행된 TWA 연구인 FINCAVAS (Finnish Cardiovascular Study) 연구[8]에서 3,500명 이상의 일반인을 대상으로 TWA 값이 증가한 경우 급성심장사 및 심혈관계 사망률을 유의하게 예측하였다.
MMA method를 통한 TWA는 보행 심전도 모니터링에서뿐만 아니라 운동 후 회복기(post-exercise recovery)에서도 분석 가능한데, 특히 보행 심전도 모니터링을 통해 얻은 TWA는 일상생활, 정신적 스트레스, 수면 상태, 수면 무호흡증 등의 상태를 반영한다. Spectral method와 MMA method에서 확인된 TWA 예측도는 큰 차이가 없다. REFINE(Risk Estimation aFter Infarcton, Noninvasive Evaluation) 연구[9]에서 삽입형 제세동기가 없고, 좌심실박출률이 유지되는 사람들 중 운동 시 spectral method에 의한 TWA와 운동 후 회복기에서 MMA method에 의해 평가된 TWA의 위험도는 각각 2.75와 2.94로 유사하였다.

보존된 좌심실박출률 환자에서의 위험도 분석

부정맥 위험도 분석에서 중요한 한계는 급성심장사 자체의 발생률은 극히 낮으나 급성심장사가 일어난 환자의 대부분은 좌심실박출률이 유지되었다는 점이다. 이 때 TWA가 도움이 될 수 있다. MMA method를 이용한 FINCAVAS 연구와 spectral method를 이용한 Ikeda의 연구[10]에서 좌심실박출률이 유지되는 집단에서 급성심장사의 위험도가 높은 사람들을 확인할 수 있었다. 좌심실박출률이 유지되는 집단에서 위험도 예측을 향상시키기 위해 추가적인 표지자와의 조합이 도움이 된다. TWA에 Signal averaged ECG, heart rate turbulence, heart rate recovery 등이 1가지 이상 결합된 조합에서 hazard ratio는 30%에서 212%까지, 양성 예측도는 78%까지 상승하며, 최근 NHLBI (National Heart, Lung, and Blood Institute) 및 HRS (Heart Rhythm Society) workshop의 보고서에서 급성심장사의 예측과 예방을 위해 위에서 언급한 비침습적 방법들의 조합을 사용하는 것을 추천하고 있다[11].

TWA와 약물 치료의 영향

베타차단제, 나트륨 통로 차단제 등은 TWA 값을 감소시키므로 이론적으로 급성심장사와 심장혈관성 사망률을 줄이는 데에 이 약물들을 이용할 수 있다. 항아드레날린성 약물 및 항부정맥제 또한 TWA에 영향을 미칠 수 있기 때문에 TWA 검사 시 이들 약제를 중단할 것인지에 대한 결정은 논란이 있다. 한 메타분석에서는 베타차단제를 중단하는 경우 심실성 부정맥 사건 발생의 TWA 예측력이 약해지는 것으로 확인되었다. 이를 통해 위 약물로 치료하는 중에 TWA를 측정하는 것은 약물이 TWA의 측정을 방해하는 것이 아니라 오히려 치료에 대한 약물의 효과를 확인하는 것이라고 할 수 있다[12].

요약 및 결론

많은 전향적 연구들은 TWA 분석이 심혈관계 사망 및 급성심장사 위험을 평가함에 있어 유용하게 사용될 수 있음을 증명하였다. TWA 측정 방법에 따른 위험도 평가에 있어 TWA 측정 방법에 따른 차이는 없었다. 현재 급성심장사의 증명된 유일한 위험 표지자이고, 삽입형 제세동기 치료가 필요한 고위험군을 선별하는 데 유일하게 증명된 지표는 감소된 좌심실박출률이나, 실제 급사한 사람들의 상당수는 좌심실박출률이 보존되어 있다는 점에 근거할 때 한계가 있다.
이를 극복하는 데에 TWA가 도움이 될 수 있다. 2006년도 ACC/AHA/ESC (American College of Cardiology/American Heart Association/European Society of Cardiology) guideline에서는 class I, level of evidence A로 부정맥 위험도를 평가하기 위해 TWA 검사를 추천하고 있다[13]. 하지만 TWA 값을 삽입형 제세동기를 결정하는 데에 유일한 지표로 사용하는 것 또한 한계가 있다. 좌심실박출률을 기준으로 임상적 알고리즘을 적용하는 것이 현재까지의 연구 결과에 근거할 때 합당한 것으로 생각된다. 급성심장사의 위험을 평가할 때 심근 기질의 복잡성을 고려하여 TWA와 더불어 다른 지표들을 조합하여 평가하는 것이 도움이 될 수 있다.
좌심실박출률이 보존되어 있는 심근경색 환자들의 삽입형 제세동기 치료에 따른 이득을 평가하기 위한 지표로서 보행 TWA와 heart rate turbulence의 사용은 현재 연구가 진행 중이다(REFINE-ICD [Risk Estimation Following Infarction Noninvasive Evaluation - ICD {implantable cardioverter defibrillator} Efficacy] trial). 급성 심근경색 환자들에서 심혈관계 위험도를 평가하기 위해 TWA 검사를 시행하는 경우 최적의 검사 시기는 언제인지를 확인하기 위한 연구 또한 진행 중이다. 장기적인 예측을 고려하여 심근경색 후 10-14주에 시행해야 한다는 보고가 있는 반면, 의미 있는 위험도 분석은 심근경색 후 15일 이내에 확인이 가능하다고 보고한 연구도 있다. 보다 조기에 TWA 검사 시행을 고려해야 하는 근거는 환자의 1.4%가 심근경색 후 급성 재형성 시기(acute remodeling period) 내에 심혈관 사건을 경험하기 때문이다. TWA 검사는 약물 복용에 대한 효과를 검사 결과에 반영하기 위해 특히 베타차단제를 포함한 약제를 복용 중이라면 약제 복용을 중단하지 않고 복용 중에 검사를 진행한다.
결론적으로 많은 연구를 통해 축적된 자료를 바탕으로 할 때 TWA 검사는 급성심장사 및 심혈관계 사망 위험도 평가에 중요한 역할을 하며, 약물 치료 및 삽입형 제세동기 등의 시술적 치료 방향 결정에 도움을 줄 수 있기에 TWA의 임상적 가치는 높다.

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pmid

Figure 1.
Transition from concordant to discordant alternans, which leads to VF. VF; ventricular fibrillation.
arrhythmia-16-3-141f1.tif
Figure 2.
Clinical algorithm for TWA-based management of primary prevention patients. ICD, implantable defibrillator-cardioverter; LVEF, left ventricular ejection fraction; MI, myocardial infarction; MTWA, microvolt T-wave alternans; VT, ventricular tachycardia.
arrhythmia-16-3-141f2.tif
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