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International Journal of Arrhythmia 2009;10(1): 17-19.
MAIN TOPIC REVIEWS
새로이 개발되고 있는 항응고제

단국대학교 의과대학 내과학교실 이명용  

오늘날의 혈전 예방 치료

  혈전·색전증의 예방과 치료에는 heparin, vitamin Kantagonists (VKA)로 대표되는 항응고제(anticoagulants), 이미 발생한 혈전을 녹이는 항혈전제(thrombolyticagents), 그리고 aspirin, clopidogrel 등으로 대표되는 항혈소판제(antiplatelet agents) 등이 사용된다. 심방세동의 치료에는 예방을 위한 항응고제와 항혈소판제가 사용되며, 허혈성 뇌졸중이나 전신적인 색전증이 발생한 후에 이용되는 항혈전제는 심방세동에서 혈전·색전증의 예방이라는 주제에서 보면 논의의 대상에서 제외된다.
  심방세동으로 내원하는 환자는 혈전·색전증의 위험도를 평가하여 예방 치료를 해야 하며, 최근의 여러 가지 연구들을 정리하여 2006년에 ACC/AHA/ESC에서는 심방세동의 치료에 관한 가이드라인을 제시하고 있으며, 이 중에는 혈전·색전증의 예방에 대한 항목을 명시하고 있다. 이에 대한 자세한 사항은 본문의 뒤에 간단하게 정리하였다.
  일반적으로 혈전·색전증의 예방과 치료에는 지난 50년간 heparin과 VKA가 유일한 항응고제로 사용되고 있다. 정형외과 수술 등에서 혈전·색전증의 예방으로는 비분획(unfractionated) heparin (UFH)이나 저분자량 heparin(low-molecular-weight heparin, LMWH) 등 antithrombin을 통하여 응고인자(coagulation factor)들을 간접적으로억제하는 약제로 수 주일간 치료하지만, 심방세동 환자의 경우와 같이 장기적인 치료가 필요한 경우에는 heparin에이어서 VKA와 같이 응고인자 II, VII, IX, X의 합성을 억제하는 약제를 쓰게 된다. VKA에는 반감기에 따라서 shorthalf-life를 보이는 acenocoumarol (Sintrom®),intermediate half-life를 보이는 warfarin (Coumadin®),fluindione (Previscan®), 혹은 long half-life를 보이는phenprocoumon (Marcoumar®)이 있다.
  많은 심방세동 환자들은 진단 당시 상당한 혈전·색전증의 위험도를 지니고 있으므로 항응고 치료의 대상이 된다.치료에 이용되는 이상적인 항응고제는 하루에 한 번 내지 두 번 경구 투여가 가능하고, 효과적이며, 투여량에 따른 효과가 예측 가능해야 한다. 또한 부작용이 적고, 특별히 모니터링이 필요 없으며, 치료역(therapeutic window)이 넓고, 투여량의 조절이 필요 없으며, 다른 음식이나 약제와 상호작용이 없고, 혈청 단백과의 결합이 없어야 한다. 하지만 heparin과 VKA는 이러한 이상적인 약제와는 거리가 멀다고 볼 수 있다. 따라서 새로운 약제의 필요성이 대두되어 많은 약제들이 개발되었지만 기존의 치료제보다 더 이상적인 약제의 개발에는 제한이 있다.
  이러한 새로운 약제들은 일단 정형외과 수술에서 단기간에 사용하여 혈전·색전증의 예방할 수 있는지를 평가하고, 이미 발생한 혈전증의 치료에서 효과를 평가하며, 이후에 심방세동에서 혈전·색전증의 예방과 같은 장기 치료에서의 효과를 판정하게 된다. 아직까지는 이러한 단계를 모두 거친 신약은 없는 실정이다(Figure 1).

최근에 개발된 신약

1. 주사제

  Fondaparinux (Arixtra®, GlaxoSmithKline)는 정맥 혈전증의 1차 치료에서 UFH이나 LMWH의 대체 약제로 사용이 허가되었으며,1 ST분절 상승 급성 심근경색의 치료에도 허가를 받았다. 합성 pentasaccharide로 antithrombin과 결합하여 간접적으로 factor Xa를 억제하며, 정형외과 수술 후 정맥 혈전증의 예방에는 LMWH보다 우수하다는 연구도 있으며,2 UFH이나 LMWH의 심각한 부작용의 하나인 heparin 유도성 혈소판감소증(heparin-induced thrombocytopenia, HIT)의 발생도 아직 보고되지 않았다.3
Idraparinux (Sanofi-Aventis)는 fondaparinux로부터 개발되어 반감기가 증가된 약제로 1주일에 1회 주사로 충분하지만 출혈성 부작용에 대한 해독제(antidote)가 없어서  주의가 필요하다. 최근 idraparinux의 biotinylatedvariant가 개발되었으며, avidin 주사로 항응고 효과가 바로 사라진다. 그러나 idraparinux는 안전역이 좁아서 출혈의 부작용이 심하여 AMADEUS 연구는 영구 중단되었으며,4 VAN GOGH 연구에서는 LMWH에 비하여 비열등(non-inferiority) 기준에 미달되었다.5

2. 경구제

  경구용 약제로는 직접적인(antithrombin과 무관하게 억제하는) factor Xa 억제제나 직접적인 thrombin 억제제가 있으며, 많은 증거들이 모이게 되면 VKA를 복용하는 환자들을 상당 부분 대체하게 될 것으로 생각된다.
수년 전 ximelagatran (Exanta®, AstraZeneca)이 출시되었으나 간독성으로 인하여 현재는 사용되지 않고 있다. 현재 제3상 임상 연구 중인 경구용 약제들은 모두 세 가지로 rivaroxaban (joint of Bayer and Johnson & Johnson, specific factor Xa inhibitor), apixaban (jointof Bristol-Myers-Squibb and Pfizer, specific factor Xa inhibitor), dabigatran etexilate (Pradaxa®, Boehringer-Ingelheim, a DTI)이다. 이들의 특징은 table 1 에 정리하였다.
  Dabigatran etexilate는 흡수되어 간에서 활성 대사체인 dabigatran이 되어 작용하며 80%가 신장으로 배설되므로 신장 기능이 감소된 환자에서는 사용이 권장되지 않는다. 고관절이나 슬관절 성형 혹은 전치환 수술 후 혈전·색전증의 예방에서 유럽의 enoxaparin 용량으로 비열등 기준에 합당하였다.6-8 주요 출혈의 합병증은 enoxaparin군과 차이가 없었다.
  Rivaroxaban은 2/3 이상이 신장으로 배설되어 현재까지의 연구에서는 신장 기능이 저하된 환자는 아직 사용하지 않고 있으며, 주요 정형외과 수술 후 혈전·색전증의 예방에서 유럽 및 북미의 enoxaparin 용량 모두에서 비열등 기준을 충족하였을 뿐 아니라 enoxaparin보다 통계적으로 의미 있게 우수한 것으로 나타났다.9-12 주요 출혈의 합병증은 enoxaparin군과 차이가 없었다.





References

  1. Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, Goldhaber S, Raskob GE, Comerota AJ; American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition). Chest. 2008;133:454S-545S.
  2. Bounameaux H, Pernerger T. Fondaparinux: a new synthetic pentasaacharide for thrombosis prevention. Lancet . 2002;359:1710-1711.
  3. Warkentin TE, Maurer BT, Aster RH. Heparin-induced thrombocytopenia associated with fondaparinux. N Engl J Med. 2007;356:2653-2655.
  4. Amadeus Investigators, Bousser MG, Bouthier J, Buller HR, Cohen AT, Crijns H, Davidson BL, Halperin J, Hankey G, Levy S, Pengo V, Prandoni P, Prins MH, Tomkowski W, Torp-Pedersen C, Wyse DG. Comparison of idraparinux with vitamin K antagonists for prevention of thromboembolism in patients with atrial fibrillation: a randomized, open-label, non-inferiority trial. Lancet. 2008;371:315-321.
  5. van Gogh Investigators, Buller HR, Cohen AT, Davidson B,Decousus H, Gallus AS, Gent M, Pillion G, Piovella F, Prins MH, Raskob GE. Idraparinux versus standard therapy for venous thromboembolic disease. N Engl J Med. 2007;357:1094-1104.
  6. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, Prins MH, Hettiarachchi R, Hantel S, Schnee J, Buller HR; RE-NOVATE Study Group. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2007;370:949-956.
  7. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN,Frostick SP, Kalebo P, Christiansen AV, Hantel S, Hettiarachchi R, Schnee J, Buller HR; RE-MODEL Study Group. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of thromboembolism after thtal knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost. 2007;5:2178-2185.
  8. RE-MOBILIZE Writing Committee, Ginsberg JS, Davidson BL, Comp PC, Francis CW, Friedman RJ, Huo MH, Lieberman JR, Muntz JE, Raskob GE, Clements ML, Hantel S, Schnee JM, Caprini JA. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs the North- American enoxaparin regimen for the prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthroplasty. 2009;24:1-9.
  9. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, Bandel TJ, Beckmann H, Muehlhofer E, Misselwitz F, Geerts W; RECORD1 Study Group. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med. 2008;358:2765-2775.
  10. Lassen MR, Ageno W, Borris LC, Lieberman JR, Rosencher N, Bandel TJ, Misselwitz F, Turpie AG; RECORD3 Investigators. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med. 2008;358:2776-2786.
  11. Turpie AG, Bauer KA, Davidson B, et al. Comparison of rivaroxaban, an oral direct factor Xa inhibitor, and subcutaneous enoxapairn for thromboprophylaxis after total knee replacement (RECORD 4: a phase III study). 2008; Proceedings of the 9th EFFORT Congress, Nice, May 30, 2008. Abstract F85
  12. Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, Eriksson BI, Mouret P, Muntz J, Soglian AG, Pap AF, Misselwitz F, Haas S; RECORD2 Investigators. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blinded, randomized controlled trial. Lancet. 2008;372:31-39.
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새로운 경구용 항응고제  2012 ;13(4)
새로 개발된 항부정맥제 제해결  2012 ;13(2)