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심장율동전환 시 NOAC의 사용

Abstract

Cardioversion increases the risk for stroke or systemic embolic events, and patients scheduled for cardioversions need several weeks of anticoagulant treatment to prevent these adverse events. Anticoagulant therapy should be considered as a balancing act between the risk of stroke and the risk of life-threatening bleeding. The efficacy of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs) was found to be equal to, or even superior, to warfarin for the prevention of stroke, systemic embolism, and other outcomes in patients with atrial fibrillation, when all risk factors were considered. There have been few studies independently looking at the efficacy and safety profile of NOACs in cardioversion. The efficacy of both rivaroxaban and dabigatran in preventing stroke or major systemic embolic events post-cardioversion was found to be similar to that of warfarin. The efficacy of apixaban could not be compared based on the available data because of the limited number of procedures performed. However, all three NOACs were found to be safe for use in cardioversion when compared to warfarin.

서론

1956년 Zoll 등이 인간에서 최초로 경흉부 심장율동전환을 성공한 이래[1] 전기적 심장율동전환(electrical cardioversion)은 여러 부정맥의 치료에서 사용되어 왔으며, 심방세동의 일반적인 치료법이 되었다. 초기 심방세동의 심장율동전환은 류마티스성 판막질환(rheumatic valvulopathy)에 의한 심방세동에 사용되었고, 이러한 환자군에서 혈전증의 발생률이 높다는 사실이 연구되면서 잘 알려지게 되었다[2]. 이러한 고위험군 환자들은 약 3-4주간의 항응고요법을 받아야 하는 것이 일반적으로 고려되며, 아주 짧은 기간의 심방세동을 제외한 대부분의 심방세동의 심장율동전환에서 사용되어 왔다. 1990년대 경식도 초음파를 이용한 여러 연구가 기전을 입증하였고[3,4], 2000년대 초반의 연구들은 비타민 K 길항제 항응고제 사용으로 30일 이내의 색전증 발생을 1% 이내로 감소시켰다[5,6]. 심장율동전환 이후 혈전의 발생으로 인한 심방세동의 지속 여부 외에 전기 충격으로 인한 좌심방과 좌심방이의 일시적인 기능 저하가 발생하여 이른바 심방의 기절(atrial stunning)로 인해 새로운 혈전이 발생한다. 이후 좌심방이나 좌심방이의 기능이 돌아 오면서 수축력이 회복되어 혈전이 좌심방이에서 분리되면서 색전증이 발생하는 것으로 알려져 있다. 이러한 이유로 심장율동전환 이후 18일 이내에 92%에서 혈전증이 발생하는 것으로 관찰되었다[7].
최근의 비-비타민 K 길항제 경구 항응고제(non-vitamin K antagonist oral anticoagulant, NOAC)는 비판막성 심방세동에서 warfarin과 동일하게 뇌졸중이나 전신 색전증의 예방 효과를 보여 주어 심장율동전환에서도 NOAC의 역할을 기대할 수 있다.

NOAC 각각의 효과 요약

Dabigatran

Dabigatran은 직접 트롬빈 억제제(direct thrombin inhibitor)로서 최초로 미국 FDA의 공인을 받은 NOAC이며, RE-LY 연구에서 항혈전 효과를 입증하였다[8]. Nagarakanti 등이 진행한 RE-LY 연구의 post hoc 분석에서[9] 심장율동전환은 1,983회 진행되었으며, dabigatran 110 mg, 150 mg과 warfarin 군이 각각 647, 672, 664회 시술되었다. 뇌졸중 및 전신 색전증이 30일 이내에 발생한 비율은 각각 0.8%, 0.3%, 0.6%로 통계적으로 유의한 차이는 보이지 않았다. 주요 출혈의 발생도 dabigatran 150 mg 1일 2회 투여군과 warfarin 투여군에서 각각 0.6%, 0.6%를 보여 차이가 없었다.

Rivaroxaban

ROCKET-AF[10] 연구는 rivaroxaban의 제 3상 임상 연구로 이 연구의 post hoc 분석에서 rivaroxaban과 warfarin 사이에 의미 있는 차이는 없었다. 그러나 RE-LY 연구에 비해 심장율동전환이 시술된 빈도가 낮고 비교 대상이 적어서(rivaroxaban 군, n=124; warfarin 군, n=121) 비교에 큰 의미를 두기는 어렵다[11]. 2014년에 발표된 X-VeRT 연구는 전기적 심장율동전환을 시행받는 비판막성 심방세동 환자에서 rivaroxaban과 warfarin의 효과를 전향적, 무작위 연구로 비교하였다. 뇌졸중 및 전신 색전증의 빈도(rivaroxaban과 warfarin 군 각각 978명 중 0.2%, 492명 중 0.41%)는 매우 낮았고, 출혈 합병증의 빈도(rivaroxaban과 warfarin 군 각각 988명 중 0.61%, 499명 중 0.8%)도 매우 낮았다[12]. 본 연구는 NOAC을 심장율동전환 전후의 항응고요법으로 사용한 유일한 전향적 연구로서 그 가치를 인정할 수 있으며, 심장율동전환이라는 간단한 시술 시 warfarin의 대체제로 NOAC이 사용될 수 있음을 시사하는 연구이다. 다른 NOAC도 비슷한 연구가 이루어져야 NOAC의 심장율동전환 시 사용에 대한 해답이 명확해 질 것으로 사료된다.

Apixaban

ARISTOTLE 연구[13]는 apixaban의 제 3상 임상 연구로 이 연구의 post hoc 분석 결과 540명의 환자에서 740례의 심장율동전환이 시행되었으며, apixaban을 투여한 환자 중 265명, warfarin을 투여한 환자 중 275명이 시술을 받았다. 30일 이내에 뇌졸중이나 전신 색전증은 두 군에서 모두 발생하지 않았고, 주요 출혈 합병증은 apixaban 군과 warfarin 군 모두 각각 1명(0.3% vs. 0.2%)이 발생하였으며, 통계학적 유의한 차이는 없었다[14].

NOAC 3제의 비교 연구

전술한 대로 NOAC의 심장율동전환에 관한 무작위, 전향적인 연구는 X-VeRT 연구뿐이며, 각 NOAC을 비교한 무작위, 전향적인 연구는 아직 없는 실정이다. 최근 Cleveland Clinic에서 NOAC이 사용 가능했던 2009년부터 2013년까지 심장율동전환을 시행한 환자 자료를 분석하였다. 5,320례의 심장율동전환 시 warfarin의 사용이 80.1%, dabigatran 15.5%, rivaroxaban 3.4%, apixaban 1.0%가 사용되었으며, 뇌졸중 발생이나 주요 출혈 합병증에서 약제간의 차이는 없었지만 CHADS2/CHA2DS2-VASC 점수에 따라 뇌졸중 및 전신 색전증의 발생이 증가하는 것을 발표하였다[15]. NOAC의 사용이 해를 지나면서 점차 증가하는 양상을 보였는데, 2013년에는 37%의 환자가 NOAC을 사용하였다. 최근 발표된 메타 분석에서는 지금까지 발표된 4개의 대규모 연구들(RE-LY, ROCKET-AF, ARISOTOTLE, X-VeRT)을 함께 분석하였는데, warfarin과 비교해서 뇌졸중이나 전신 색전증의 예방과 주요 출혈 합병증 등에 대해서 세 약제 사이의 큰 차이가 없었고, 일차 종결점에 해당되는 사건의 발생 빈도가 너무 낮아 세 약제간의 비교 시 차이는 없었다[16]. 하지만 아직 NOAC 약제간 일대일 비교 연구는 없어 향후 연구 결과에 따라 좀 더 논의의 여지가 많은 상태이다.

진료 지침에 따른 권고

기존 warfarin을 이용한 대규모 연구들에서 심박율동전환술 전후 3-4주간의 항응고요법이 일반적인 진료 지침이다. 2014년 발표된 미국심장학회(ACC)/미국심장협회(AHA)/미국부정맥학회(HRS) 진료지침에는 항응고요법이 class I으로 권고되고, 심장율동전환 시 NOAC 사용은 대규모 연구가 X-VeRT 외에는 없는 상황이어서 class IIa로 권고된다[17]. 추후 대규모 임상 연구가 이루어진다면 warfarin과 마찬가지로 class I으로 상향 조정될 가능성이 높다. 또한, 최근 발표된 유럽 진료지침(Figure 1)에서도 X-VeRT의 결과를 토대로 48시간 이상 지속된 심방세동에서 NOAC을 사용할 수 있음을 권고하고 있다[18].

결론

최근 발표된 덴마크의 등록 연구 결과를 보면 심박율동전환술 시 항응고제의 사용은 시술 전 사용의 여부보다 시술 후 사용의 여부에 따라 뇌졸중 및 전신 색전증의 발생 위험도가 결정됨을 보여주었고, 이는 시술 후 약 4주간의 항응고요법이 반드시 필요함을 확인시켜주었다[19]. 심박율동전환술 시 NOAC의 사용은 충분히 가능할 것으로 생각되며, 뇌졸중이나 전신 색전증의 예방 효과는 물론, 출혈 등의 합병증 발생도 warfarin과 비교하여 크게 다르지 않을 것으로 생각된다. 따라서 약제 복용의 편이성, 음식이나 약제간의 상호작용 등을 고려해 볼 때 향후 warfarin보다 NOAC의 사용 빈도가 크게 증가할 것으로 보이며, 치료 방침 결정에 도움을 줄 것으로 기대한다.

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Figure 1.
Cardioversion flow chart in arterial fibrillation patient treated with NOACs.
AF, arterial fibrillation; CV, cardioversion; H, hour(s); LMWH, low-molecular-weight heparin; TOE, transoesophageal echocardiography; UFH, unfractionated heparin; VKA, vitamin K antagonist; W, week(s).
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NOAC in Asian  2016 March;17(1)