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International Journal of Arrhythmia 2012;13(4): 14-17.
MAIN TOPIC REVIEWS
새로운 경구용 항응고제

원광대학교 의과대학 내과학교실 김 남 호
Nam-Ho Kim, MD
Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Wonkwang University Medical School, Jeonbuk, Korea




서론

   현재 널리 사용되고 있는 항응고제인 warfarin은 좁은 치료 범위, 긴 반감기에 의해 효과가 늦게 나타나는 점, 많은 약물 및 음식물과의 상호작용 등에 의해 INR을 일정하게 유지하기 힘들며, 자주 INR 검사를 해야 하는 단점이 있다. 이러한 부작용을 최소화하면서, 효과는 같거나 더 좋은 작용을 나타내고, 용량 조절 및 검사가 필요하지 않는 새로운 항응고제들이 개발되어 임상 연구가 활발히 진행되고 있다. 이러한 항응고제들은 Xa 억제제와 트롬빈 억제제로 나누어 이야기 할 수 있다
(Figure 1, Table 1).





Dabigatran

   Dabigatran은 경구용 직접적인 트롬빈 억제제(direct thrombin inhibitor)로 반감기는 14~17시간이고 음식물과 상호작용이 없으며 신장으로 배설된다. 이러한 약리 효과는 INR 검사가 필요 없으며, 고정된 용량을 투여할 수 있는 장점이 있다.
심방세동 환자에서 warfarin과의 직접 비교 연구(RE-LY)에서 dibigatran 110 mg 1일 2회 복용은 warfarin과 비교하여 뇌졸중의 예방 효과에서는 비열등(non-inferior)하고, 주된 출혈성 부작용은 약 20% 정도 적었다.1 Dabigatran 150 mg 1일 2회 복용은 효과에서는 warfarin보다 우수하였으며(RR 0.66; 95% CI, 0.53-0.82; p<0.001 for superiority), 출혈의 위험성은 비슷하였다. 특히 출혈성 뇌졸중은 110 mg, 150 mg 용량 모두에서 warfain에 비해 적게 발생하였으며, 위장관 출혈은 150 mg 용량에서 증가하였다. 심근경색증 발생은 통계적으로 유의하지는 않았지만 warfarin과 비교하여 110 mg, 150 mg 용량에서 모두 증가하는 경향을 보였으나, 오히려 사망률은 11% 정도 감소하는 경향을 보였다.
   RE-LY 연구에 기초하여 FDA (Food and Drug Administraion) 및 EMA (European Medicines Agency) 승인을 받았으며, 국내에서도 승인을 받아 현재 시판중이다. 2011년 미국심장학회 진료지침2 및 2012 유럽심장학회 진료지침3에서는 심방세동 환자에서 뇌졸중과 전신색전증의 위험성을 예방하기 위해 dabigatran을 warfarin 대체 약물로 사용하거나 처음부터 사용할 수 있도록 하였다. 특히 warfarin에 대한 치료 INR 수치 유지가 힘들거나, 부작용 발생, INR 감시가 힘든 환자에게는 새로운 경구용 항응고제가 좋은 대안이다. 하지만 판막 질환자, 기계성 판막 치환자에서 효과에 대한 증거는 아직 없으므로 사용해서는 안된다. 신장 기능이 떨어진 환자에서는 약물 용량을 감량(CrCl 30-49 mL/min)하거나 사용해서는 안된다(CrCl<30 mL/min).

Rivaroxaban

   Rivaroxaban은 1일 1회 복용하는 직접적인 트롬빈 억제제로서 반감기는 9~13시간이고, 음식물과 상호작용이 없는 장점을 갖고 있다. 심방세동 환자에서 warfain과 직접 비교한 연구(ROCKET-AF)4에서는 뇌졸중 및 전신색전증에 대한 상대적인 고위험군 환자들을 대상으로 연구가 이루어졌다. 이 연구에서 rivaroxaban 20 mg은 뇌졸중 및 전신색 전증 예방에 있어서 warfarin에 비열등한 결과를 보였다. Rivaroxaban은 warfarin과 비교하여 허혈성 뇌졸중 및 사망률은 차이가 없었으나, 출혈성 뇌졸중 및 뇌출혈의 유의한 감소가 있었다. 또한 rivaroxaban은 뇌졸중 예방에 대한 FDA 및 EMA 승인을 받았다.

Apixaban

   Apixaban은 경구용 직접적인 Xa 억제제(direct factor Xa inhibitor)로서 반감기는 9~14시간이고, 음식물과 상호 작용이 없는 약물로 심부정맥혈전증의 치료에 사용된다. 심방세동의 환자에 있어서는 aspirin과의 직접 비교한 연구(AVERROES)5에서 warfarin을 사용할 수 없는 환자들을 대상으로 apixaban 5 mg 1일 2회 투여가 aspirin 81~324 mg 보다 뇌졸중을 예방하는 효과가 뛰어나며, 출혈의 위험성은 유사하여 2010년 연구가 조기 종료되었다. Warfarin과의 비교 연구(ARISTOTLE)6에서는 warfarin과 비교하여 apixaban을 복용한 환자에서 뇌졸중 및 전신색전증의 발생이 21% 감소하였으며, 전체 사망률은 11% 감소하였다. 주요 출혈은 31% 감소하였으며, 출혈성 뇌졸중 및 뇌출혈이 유의하게 감소하였다. 하지만 아직 FDA 및 EMA의 승인은 받지 못했다.

결론

   최근 개발되고 있는 새로운 경구용 항응고제들은 warfarin과 비교하여 뇌졸중 및 전신색전증 예방에서 비열등한 결과들을 보여주고 있으며, 출혈에 대한 위험성도 오히려 더 적거나 비슷한 정도의 부작용을 보여주고 있다. 이러한 대규모 임상 연구 결과들은 임상 진료지침에도 변화를 주어 비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신색전증 예방의 주된 치료 약물로 제시되고 있다. 하지만, 아직 연구 결과가 많지 않으므로 사용 시에 신중을 기해야 한다.


References

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  2. Wann LS, Curtis AB, Ellenbogen KA, Estes NAM, Ezekowitz MD, Jackman WM, January CT, Lowe JE, Page RL, Slotwiner DJ, Stevenson WG, Tracey CM, Jacobs AK. 2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation (update on dabigatran). A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2011;123:1144-1150.
  3. Authors/Task Force Members, Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, Hindricks G, Kirchhof P; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG), Bax JJ, Baumgartner H, Ceconi C, Dean V, Deaton C, Fagard R, Funck-Brentano C, Hasdai D, Hoes A, Kirchhof P, Knuuti J, Kolh P, McDonagh T, Moulin C, Popescu BA, Reiner Z, Sechtem U, Sirnes PA, Tendera M, Torbicki A, Vahanian A, Windecker S; Document Reviewers, Vardas P, Al-Attar N, Alfieri O, Angelini A, Blomstrom-Lundqvist C, Colonna P, De Sutter J, Ernst S, Goette A, Gorenek B, Hatala R, Heidbuchel H, Heldal M, Kristensen SD, Kolh P, Le Heuzey JY, Mavrakis H, Mont L, Filardi PP, Ponikowski P, Prendergast B, Rutten FH, Schotten U, Van Gelder IC, Verheugt FW.2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Europace. 2012;14:1385-1413.
  4. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Breithardt G, Halperin JL, Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC, Paolini JF, Berkowitz SD, Fox KA, Califf RM, ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban vs. warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:883-891.
  5. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S, Flaker G, Avezum A, Hohnloser SH, Diaz R, Talajic M, Zhu J, Pais P, Budaj A, Parkhomenko A, Jansky P, Commerford P, Tan RS, Sim KH, Lewis BS, Van Mieghem W, Lip GY, Kim JH, Lanas- Zanetti F, Gonzalez-Hermosillo A, Dans AL, Munawar M, O'Donnell M, Lawrence J, Lewis G, Afzal R, Yusuf S; AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. AN Engl J Med. 2011;364:806-817.
  6. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, Al-Khalidi HR, Ansell J, Atar D, Avezum A, Bahit MC, Diaz R, Easton JD, Ezekowitz JA, Flaker G, Garcia D, Geraldes M, Gersh BJ, Golitsyn S, Goto S, Hermosillo AG, Hohnloser SH, Horowitz J, Mohan P, Jansky P, Lewis BS, Lopez-Sendon JL, Pais P, Parkhomenko A, Verheugt FW, Zhu J, Wallentin L, ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban vs. warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
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새로운 항혈소판제  2012 ;13(4)
새로이 개발되고 있는 항응고제  2009 ;10(1)