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International Journal of Arrhythmia 2012;13(4): 18-21.
MAIN TOPIC REVIEWS
새로운 항혈소판제

동아대학교 의과대학 내과학교실 박 종 성
Jong Sung Park, MD
Department of Internal Medicine, College of Medicine, Dong-A University, Busan, Korea,




서론

   혈소판은 출혈에 대한 방어 기전을 담당하지만 혈전 발생과 관련된 심뇌혈관질환의 주요 병인이기도 하다. Aspirin 과 clopidogrel을 병용투여하여 혈소판의 응집능을 강력히 억제함으로써 심혈관질환의 치료 효과를 향상시킬 수 있었다. 최근에는 기존 약제들의 문제점들을 극복하고 치료 효과를 향상시킬 것으로 기대되는 새로운 항혈소판제들이 개발되어 임상에 도입되었거나 도입을 기다리고 있다. 이 장에서는 새로운 항혈소판제들의 특성과 장단점에 대해 간략히 살펴보고자 한다.

항혈소판제

   Aspirin은 1980년대 심혈관질환의 예방에 대해 FDA의 사용 승인을 받은 이후 임상에서 가장 흔히 처방되고 있는 항혈소판제이지만, 약물에 대한 저항성이 5~45% 정도로 단독으로 사용했을 때 심혈관질환의 발생률을 낮추는 데는 한계가 있다. 이후 개발된 대표적인 항혈소판제가 혈소판의 adenosine diphosphate (ADP) 수용체인 P2Y12와 결합하여 혈소판의 활성화와 응집을 억제하는 thienopyridine 계열의 약물들이다. 1세대 thienopyridine인 ticlopidine 은 혈구감소증 등의 부작용으로 사용이 제한적이었으나 2세대 thienopyridine인 clopidogrel은 부작용이 적어 현재 임상에서 널리 사용되고 있다. Aspirin과 clopidogrel을 병용하는 2제 요법의 도입이 심뇌혈관질환의 치료 효과를 비약 적으로 향상시켰으나 clopidogrel 역시 출혈성 합병증 외에 약제에 대한 저항성 등 여러 가지 문제점들을 노출하였다.
   Clopidogrel은 전구 약물로서 간의 CYP450 효소체계에 의해 2단계의 대사 과정을 거쳐야만 약리 활성을 나타내게 되는데, 활성화 대사를 담당하는 효소체계의 유전자 변이가 있을 경우 약효가 떨어진다는 가설이 약제 저항성의 원인으로 설득력 있게 받아들여지고 있다.1 특히 CYP2C19의 유전자 변이가 많은 동양인에서 clopidogrel에 대한 저항성이 더 흔한 것으로 알려져 있는데, 여러 연구에서 CYP2C19의 유전자 변이와 clopidogrel에 대한 저항성이 있는 환자에서 심혈관 사건의 발생률이 높은 것으로 보고된 바 있다. GRAVITAS 연구에서는 급성 관상동맥증후군 환자들을 대상으로 관상동맥 중재 시술 후 12~24시간이 지난 시점에서 VerifyNow®를 이용해 혈소판기능 검사를 시행하였으며, 검사 결과 clopidogrel에 대해 저항성(platelet reactivity unit ≥230)이 있는 환자들을 대상으로 고용량(150 mg/day) clopidogrel 유지요법을 시행하였다.1 그러나 6개월간 경과 관찰했을 때 고용량요법이 표준(75 mg/day) 요법에 비해 심뇌혈관 사건을 의미있게 감소시키지 못한 것으로 나타나 단순히 clopidogrel의 용량을 증가시키는 것은 clopidogrel 저항성을 극복할 수 있는 적절한 대안이 아니며, 새로운 항혈소판제가 필요함을 시사하였다. 또한 clopidogrel은 2단계의 대사 과정을 거쳐야 하므로 약효의 발현 시간이 늦고, 혈소판과 비가역적으로 결합하므로 약물 투여를 중단한 후에도 혈소판 응집능의 억제 효과가 오래 지속되며, 다른 약제들과의 상호작용이 많은 단점들이 있다. 최근에는 이러한 clopidogrel의 여러 제한점들을 극복할 수 있는 prasugrel, ticagrelor, cangrelor 등의 새로운 항혈소판제들이 개발되어 임상에 도입되었거나 도입을 기다리고 있다.

1. Prasugrel

   Prasugrel (Effient®)은 thienopyridine 계열의 약물로서 clopidogrel과 마찬가지로 간의 CYP450을 통해 대사되어 활성을 나타내지만 clopidogrel과는 달리 복잡한 대사 과정을 거치지 않아 상대적으로 빠르게 혈소판 억제 효과가 나타난다. 혈소판의 50%가 억제되는 시간을 약효가 나타나는 기준으로 했을 때 clopidogrel은 복용 후 2시간 후에 약효가 나타나는 반면 prasugrel은 30분 정도면 약효가 나타나는 것으로 알려져 있다. 또한 CYP2C19에 의한 대사 과정을 거치지 않아 clopidogrel과는 달리 CYP2C19 유전자 변이에 의한 약물 저항성도 낮은 것으로 알려져 있다. 그러나 clopidogrel과 마찬가지로 P2Y12 ADP 수용체와 비가역적으로 결합하므로 약물을 중단하더라도 혈소판 응집능이 회복되기까지 7일 정도가 지나야 하는 단점이 있다.
   Clopidogrel과 prasugrel을 비교한 TRITON-TIMI 38 연구에서 prasugrel (부하량 60 mg, 유지용량 10 mg/day) 은 clopidogrel (부하량 300 mg, 유지용량 75 mg/day)과 비교했을 때 관상동맥 중재시술을 시행받은 급성 관상동맥증후군 환자의 주요 심뇌혈관 사건을 감소시켰으며(12.1% vs. 9.9%, p<0.001), 특히 중재시술 재시행률과 스텐트 혈전증의 발생률을 의미 있게 감소시켰다.2 하지만 치명적인 출혈을 포함한 주요 출혈성 합병증의 발생이 clopidogrel에 비해 의미있게 높은 것으로 나타났다(2.4% vs. 1.8%, p<0.03). 특히 출혈성 합병증은 환자의 나이가 75세 이상이거나 몸무게가 60 kg 이하인 경우, 뇌졸중이나 일과성 허혈발작의 과거력이 있는 환자에서 주로 발생한 것으로 보고되었다. 이로 인해 미국 FDA에서는 출혈성 위험성이 높은 환자들에게는 prasugrel 처방을 제한할 것을 권고하고 있으며, 부득이 처방을 해야 하는 경우에는 용량을 줄여서 처방하도록 권고하고 있다. 환자들의 체구가 작고 뇌출혈의 빈도가 상대적으로 높은 우리나라에서는 prasugrel을 투여할 경우 주의를 요할 것으로 보인다. 2012년 8월에 New England Journal of Medicine에 관상동맥 중재시술을 시행 받지 않은 급성 관상동맥증후군 환자를 대상으로 prasugrel과 clopidogrel의 효과를 비교한 TRILOGY-ACS 연구의 결과가 발표되었다.3 이 연구에서 prasugrel군과 clopidogrel군 사이에 심뇌혈관 사건의 발생 빈도는 차이가 없었으며(13.9% vs. 16.0%, p=0.21) 주요 출혈성 합병증의 발생 빈도 역시 차이가 없는 것으로 나타났다. 주요 연구 결과들을 근거로 판단했을 때 prasugrel을 관상동맥 중재시술을 시행하지 않을 급성관상동맥 환자에게 투여하는 것은 권고하기 어려울 것으로 보이며, 관상동맥 중재시술을 시행하는 경우라도 clopidogrel 에 대한 저항성이 확인된 환자들을 대상으로 출혈성 합병증의 위험성이 낮은 환자들만을 선별하여 제한적으로 투여해야 할 것으로 보인다.

2. Ticagrelor

   Ticagrelor는 triazolopyrimidine 계열의 약물로 thienopyridine 계열인 clopidogrel이나 prasugrel과는 달리 약리적 활성화를 위해 CYP450에 의한 대사 과정이 필요하지 않으며, 혈소판의 P2Y12 ADP 수용체에 직접 결합하여 혈소판 응집을 억제하므로 약효의 발현 시간이 30분으로 짧은 것이 특징이다. ONSET/OFFSET 연구에서 clopidogrel (부하량 300 mg, 유지용량 75 mg/day)의 경우 부하량을 투여한 후 6~8시간이 지나야 최대 효과가 나타났으며, 혈소판 응집 억제의 수준도 50% 미만이었으나 ticagrelor (부하량 180 mg, 유지용량 90 mg 2회/day)의 경우 부하량을 투여한 후 1~2시간이 지나서 최대 효과가 나타났고 혈소판 응집의 억제 수준도 80%에 이르렀다.4 또한 ticagrelor의 경우 clopidogrel이나 prasugrel과는 달리 혈소판의 P2Y12 ADP 수용체와 가역적인 결합을 하므로 약물투여 중단 후 혈소판 응집능이 회복될 때까지 필요한 시간이 상대적으로 짧은(72시간) 것이 특징이다.
   다양한 급성 관상동맥증후군 환자들을 대상으로 한 PLATO 연구에서 ticagrelor (부하량 180 mg, 유지용량 90 mg 2회/day)는 clopidogrel (부하량 300 mg, 유지용량 75 mg 1회/day)에 비해 주요 심뇌혈관계 사건을 의미 있게 감소시키는 것으로 나타났다(9.8% vs. 11.7%, p< 0.001).5 심혈관질환에 의한 사망률, 심근경색증 및 스텐트 혈전증의 발생률도 의미 있게 감소시키는 것으로 나타났다. 그러나 PLATO 연구에서 주요 출혈의 발생은 양 군간에 차이가 없었으며 심각한 출혈이나 치명적인 출혈의 발생률에도 차이가 없었다. 또한 clopidogrel이 CYP2C19 유전자의 변이가 있는 경우 약효가 떨어지는데 비해 ticagrelor는 큰 영향을 받지 않는 것으로 나타났다. Ticagrelor는 혈소판의 P2Y12 ADP 수용체와 비가역적으로 결합하며 반감기가 7~8 시간으로 짧아 1일 2회 복용해야 하는 단점이 있지만 clopidogrel이 가지는 여러 가지 문제점들을 극복할 수 있는 장점들 때문에 향후 임상에서 널리 사용될 것으로 기대 된다. PLATO 연구의 결과를 근거로 2011년에 개정된 유럽심장학회 진료지침에서는 중등도 이상의 위험도를 가진 모든 급성 관상동맥증후군 환자들에게 clopidogrel 복용 여부나 초기 치료 전략과 상관없이 ticagrelor를 투여(부하 량 180 mg, 유지용량 90 mg 2회/day)할 것을 강력히 권고(권고수준 I, 근거수준 B)하고 있다. Clopidogrel의 경우 ticagrelor나 prasugrel의 투여가 불가능한 경우에 한해서 투여(부하량 300 mg, 유지용량 75 mg 1회/day)하도록 권고하고 있으며(권고수준 I, 근거수준 A), 침습적인 관상동맥 중재시술이 예정된 경우 부하량을 600 mg으로 증량하여 혈소판 응집의 억제 수준을 높이도록 권고하고 있다.

3. Cangrelor

   정맥주사용 제제로 개발된 항혈소판제로 반감기가 매우 짧아 정맥투여 시작 후 3~4분이면 항정 농도에 도달하며, P2Y12 ADP 수용체와 가역적으로 결합해 정맥투여를 중단하면 1~2시간 이내에 혈소판 응집능이 회복된다. thienopyridine 계열의 경구 항혈소판제를 복용중인 환자가 관상동맥 우회로수술을 받기 위해 thienopyridine계의 약물 복용을 중단해야 할 경우 수술 직전까지 적절한 항혈소판 효과를 유지하기 위해 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다. 현재 BRIDGE 연구가 진행 중이며, 2011년 TCT에서 중간 결과가 발표되었는데, 주요 출혈성 합병증의 발생 증가 없이 적절한 항혈소판 효과가 유지되는 것으로 보고되었다.

4. Elinogrel

   Ticagrelor와 마찬가지로 P2Y12 ADP 수용체와 가역적으로 결합하는 항혈소판제로 경구 및 정맥주사용 제형이 모두 개발되고 있다. 현재 투약 용량 결정을 위한 2상 임상 연구인 INNOVATE PCI 연구가 진행 중이며, 2010년 유럽심장학회에서 중간 결과가 발표되었는데, 정맥주사로 부하량을 투여하고 경구로 유지용량을 투여 했을 때 clopidogrel 표준요법과 비슷한 효과를 가지는 것으로 보고되었다.

결론

   항혈소판제 치료는 지금까지 심혈관질환의 성적 향상에 큰 역할을 하였으나 기존의 항혈소판제들은 각각의 문제점들을 노출하였다. 따라서 새로운 작용기전과 대사 특성을 가지는 항혈소판제들이 개발되어 임상에 도입되었거나 도입을 기다리고 있다. 최근까지의 연구들에서 prasugrel과 ticagrelor는 특정 환자군에서 clopidogrel의 약효를 뛰어 넘는 것으로 보고되었으며, 유럽심장학회를 비롯한 여러 심장학회의 지침에서 높은 권고수준으로 투약이 권장되고 있다. 현재 cangrelor나 elinogrel와 같은 정맥주사제들도 임상시험 중이어서 향후 항혈소판제 선택의 폭이 더욱 넓어질 것으로 예상된다. 우수한
항혈소판제들의 도입과 적절한 사용이 심뇌혈관질환의 치료 성적 향상에 크게 기여할 것으로 기대된다.


References

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  5. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, Horrow J, Husted S, James S, Katus H, Mahaffey KW, Scirica BM, Skene A, Steg PG, Storey RF, Harrington RA; PLATO Investigators, Freij A, Thorsen M. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.
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